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澳門大學(xué)陳美婉教授團(tuán)隊(duì) AM：GSH/pH雙激活的交聯(lián)氟化PEI介導(dǎo)內(nèi)源性鐵“去劫持”效應(yīng)和“原位ROS放大”用于增強(qiáng)抗腫瘤治療
2023-09-14  來源：高分子科技

  鐵死亡是一種調(diào)節(jié)性細(xì)胞死亡方式，通過鐵離子催化過氧化氫產(chǎn)生羥基自由基，攻擊線粒體膜上的不飽和脂肪酸，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。然而，基于鐵死亡的相關(guān)治療策略在抗腫瘤治療中效率低下，這是由于內(nèi)源性的鐵離子被大量“劫持”于鐵蛋白（即不穩(wěn)定鐵庫）中且腫瘤細(xì)胞內(nèi)過氧化氫濃度不足所導(dǎo)致的。盡管，通過遞送外源性鐵/鐵離子或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞過氧化氫可以一定程度介導(dǎo)鐵死亡的產(chǎn)生，但這些策略往往毒副作用大且效率低下。因此，如何安全有效增加內(nèi)源性鐵的利用并原位放大ROS促進(jìn)細(xì)胞鐵死亡效率進(jìn)而用于抗腫瘤治療具有重要意義。


  近日，澳門大學(xué)陳美婉教授團(tuán)隊(duì)提出內(nèi)源性鐵“去劫持”和“原位ROS放大”的協(xié)同策略可高效誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡顯著增強(qiáng)抗腫瘤治療。該團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了靶向線粒體表達(dá)的KillerRed-超氧化物歧化酶重組蛋白（pMTS-KR-SOD）質(zhì)粒及碳酸酐酶9敲低的CRISPR/Cas9質(zhì)粒（pCas-CA IX），并將這些質(zhì)粒裝載于GSH/pH雙激活的交聯(lián)氟化PEI（FP）中（即FP@MC納米復(fù)合物）。研究人員發(fā)現(xiàn)，該響應(yīng)性基因體系可在體內(nèi)外高效轉(zhuǎn)染黑色素瘤細(xì)胞（B16-F10）。一方面，碳酸酐酶9的敲低導(dǎo)致胞內(nèi)酸性增加，釋放“被劫持”的不穩(wěn)定鐵庫從而增加游離鐵離子供應(yīng)。另一方面，在線粒體表達(dá)的MTS-KR-SOD蛋白可在光照下產(chǎn)生大量過氧化氫。兩者共同介導(dǎo)羥基自由基的升高，從而顯著增加腫瘤細(xì)胞的鐵死亡（圖1）。 


圖1. GSH/pH雙激活FP體系遞送MTS-KR-SOD和Cas-CA IX質(zhì)粒增加腫瘤細(xì)胞的鐵死亡。


  構(gòu)建的Cas-CA IX質(zhì)粒轉(zhuǎn)染基因組后通過測序和T7EI酶切顯示出良好的基因編輯效果，顯著下調(diào)了細(xì)胞CA IX的表達(dá)。此外，研究人員通過共聚焦成像發(fā)現(xiàn)MTS-KR-SOD與線粒體高度共定位，而通過細(xì)胞凋亡染色和細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)可以觀察到B16-F10細(xì)胞在共轉(zhuǎn)染兩種質(zhì)粒并光照后，誘導(dǎo)了顯著的細(xì)胞死亡。這些結(jié)果證明了該納米體系具有更好的體外抗腫瘤效果（圖2）。 


圖2. Cas-CA IX和MTS-KR-SOD質(zhì)粒表征驗(yàn)證。


  為了進(jìn)一步探究該納米復(fù)合物體系誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡的機(jī)制，研究人員使用過氧化氫探針ROSGreen和羥基自由基探針HPF對處理后的細(xì)胞進(jìn)行染色以考察兩者的變化情況。結(jié)果顯示細(xì)胞轉(zhuǎn)染pMTS-KR-SOD并光照后過氧化氫含量較pMTS-KR明顯提升，而同時轉(zhuǎn)染pMTS-KR-SOD及pCas-CA IX后產(chǎn)生的羥基自由基明顯增多，說明了該策略成功地放大了ROS。另外，通過BODIPY探針也檢測出其誘導(dǎo)的脂質(zhì)過氧化物的積累也明顯增高，進(jìn)一步證明了上述結(jié)論（圖3）。 


圖3. FP@MC納米復(fù)合物通過內(nèi)源性光動力誘導(dǎo)擴(kuò)增ROS用于化學(xué)動力治療。


  基于上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果，研究人員進(jìn)一步在荷瘤小鼠模型中評估了該納米體系的抗腫瘤效應(yīng)。共轉(zhuǎn)pMTS-KR-SOD與pCas-CA IX質(zhì)粒并光照后，腫瘤生長受到顯著抑制，同時小鼠體重保持穩(wěn)定，血常規(guī)、血生化指標(biāo)保持正常，體現(xiàn)出較好體內(nèi)治療效果（圖4）。 


圖4. FP@MC納米粒轉(zhuǎn)染小鼠后對B16-F10腫瘤的治療效果。


  該研究以“GSH/pH Dual Activatable Crosslinked and Fluorinated PEI for Cancer Gene Therapy through Endogenous Iron De-Hijacking and in situ ROS Amplification”為題發(fā)表在在《Advanced Materials》上。該論文通訊作者為澳門大學(xué)中華醫(yī)藥研究院陳美婉教授，共同第一作者為博士生楊蘇瓃鑫和博士后吳義。該工作得到了澳門特別行政區(qū)科技發(fā)展基金FDCT (0096/2020/AMJ)和澳門大學(xué)MYRG研究基金(MYRG2022-00203-ICMS)的支持。


  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202304098


陳美婉教授簡介

  陳美婉，澳門大學(xué)中華醫(yī)藥研究院教授，首屆港澳優(yōu)青，青年岐黃學(xué)者，英國皇家化學(xué)會會士，2022年全球前2%頂尖科學(xué)家。主要致力于生物材料與納米醫(yī)學(xué)的研究，集中在中藥活性成分和基因的遞送系統(tǒng)。發(fā)表第一/通訊作者SCI論文共130篇，成果發(fā)表于Advanced Materials、ACS Nano和Nano Letters等國際權(quán)威期刊。所有論文引用超過10000次，H因子61。參與中英文學(xué)術(shù)著作的編寫6部和申請及獲得授權(quán)專利9項(xiàng)。榮獲第一/二/四/六屆澳門特別行政區(qū)自然科學(xué)獎/科技進(jìn)步獎（2012/2014/2018/2022）。

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