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西安交大郭保林教授、憨勇教授團隊 AM：快速凝膠化可注射自膨脹/自推進水凝膠粘合劑迅速控制致死性大出血
2024-02-03  來源：高分子科技

  出血是外傷死亡的主要原因，因為大量失血通常會導致嚴重的并發(fā)癥，包括低血壓和多器官功能障礙。大多數(shù)死亡發(fā)生在創(chuàng)傷性損傷后的最初一個小時內(nèi)，因為出血控制對時間極為敏感，創(chuàng)傷護理的“黃金時間”概念就說明了這一點。在現(xiàn)代戰(zhàn)爭中，軍人受到的傷害通常是槍支或爆炸裝置等造成的貫穿傷，傳統(tǒng)的止血材料通常難以應對此類傷口導致的不可按壓出血，且不可按壓出血在日常生活中也很常見，占出血的30-40%。因此，快速有效地控制致死性不可按壓出血（如內(nèi)臟或高壓動脈出血）至關重要。


  目前止血材料的主要類型包括紗布、海綿、粉末和水凝膠。但是，紗布和海綿難以用于不可按壓動脈出血的傷口，因為它們無法進入深層出血部位，而傳統(tǒng)的止血粉不能形成穩(wěn)定的止血屏障，甚至會在血液中溶解，因此無法控制動脈出血。粘性水凝膠可以作為物理屏障粘附在出血的傷口上。然而，大多數(shù)商業(yè)生物粘合劑都有局限性，包括粘合緩慢、粘合力弱、生物相容性差、與組織的機械匹配性差等。此外，血液通常會削弱水凝膠和組織之間的粘附力，導致水凝膠的止血效果受到影響。他們近年來報道了一系列可注射晶膠（Nature Communications 2018, 9: 2784；Nature Reviews Chemistry 2021, 5, 773-791；National Science Review 2022, 9 (11), nwac162)，通過促凝血和膨脹封堵協(xié)同作用，可快速停止不可按壓出血。但這些晶膠無法進入隱蔽的出血部位，對具有細小溝壑或空洞的復雜傷口空腔可能無效。此外，可膨脹止血劑的過度膨脹可能撕裂傷口，導致繼發(fā)性出血。因此，迫切需要一種新型的水凝膠生物粘合劑，它可以克服這些缺點并迅速止血，特別是對于戰(zhàn)場上或其它地方造成的形狀不規(guī)則、致死和/或不可按壓的深度傷口。


  鑒于此，西交大郭保林教授及憨勇教授團隊將水凝膠粘合劑的特性與自膨脹/自推進的特性結合起來，開發(fā)了一種可注射可降解的席夫堿水凝膠生物粘合劑。該生物膠粘劑具有優(yōu)異的抗菌和促凝血性能、快速自膨脹/自推進性能以及良好的濕組織粘附性，可快速控制豬鎖骨下動脈靜脈完全橫斷出血。


一、可注射自膨脹/自推進水凝膠粘合劑的制備


  首先，合成具有良好水溶性、抗菌活性和促凝血活性的季銨化殼聚糖（QCS）。分別用沒食子酸（GA）和月桂酸（LA）進一步修飾QCS，得到了QCSG和QCSL。疏水的LA可以插入血細胞的細胞膜，從而捕獲血細胞促進血細胞的聚集，增強凝血能力。GA可以促進紅細胞和血小板的活化，同時賦予水凝膠抗氧化活性，并提高水凝膠的組織粘附力。通過高碘酸鈉氧化葡聚糖，合成了具有豐富醛基的氧化葡聚糖（Odex）。然后，將QCSG和QCSL溶解在去離子水中，并加入不同量的乙酸作為組分一；將Odex溶解在去離子水中，并加入固定量的多孔CaCO3微粒，然后在冰浴中通過超聲波充分分散作為組分二。當混合QCSG/QCSL/乙酸溶液和Odex/CaCO3分散液時，QCSG和QCSL的氨基會迅速與Odex的醛基發(fā)生席夫堿反應使聚合物鏈交聯(lián)，同時乙酸和CaCO3原位發(fā)泡產(chǎn)生CO2，從而在凝膠化過程中迅速膨脹水凝膠前體。此外，釋放的Ca2+可以促進凝血級聯(lián)反應。如此，可注射的自膨脹/自推進水凝膠能夠在幾十秒內(nèi)形成。 


圖1. 可注射自膨脹/自推進水凝膠粘合劑的制備


二、可注射自膨脹/自推進水凝膠的自膨脹/自推進性能


  裝載4 mL水凝膠前體的8 mL圓柱體容器與非變形面之間有1 mm的間隙時，水凝膠在膨脹過程中，由于受到頂面阻擋，水凝膠前體向周圍擠出，頂面的軸向壓強也在逐漸增加。然而，最大的壓強不超過45 kPa，低于軟組織所能承受的極限壓強。水凝膠的膨脹機制如圖，當QCSG/QCSL/乙酸溶液和Odex/CaCO3分散液用雙針管注射器注射時，混合后的乙酸和CaCO3迅速發(fā)生復分解反應，在多孔CaCO3微粒周圍產(chǎn)生大量的CO2并分散在水凝膠前體中。由于水凝膠前體中同時迅速發(fā)生著席夫堿反應，水凝膠前體的粘度會迅速增加直至凝膠化。因此，CO2在短時間內(nèi)不會逃逸，而是被鎖在穩(wěn)定的水凝膠網(wǎng)絡中從而促進水凝膠的膨脹。尤其是膨脹的壓力可以將水凝膠前體推進到不規(guī)則傷口的深層出血部位，填充任意形狀的傷口邊界。


圖2. 可注射自膨脹/自推進水凝膠的自膨脹/自推進性能


三、可注射自膨脹/自推進水凝膠的粘附性能


  結果顯示OD+C/QGQL+A30水凝膠對于豬皮膚組織和豬骨骼肌組織的粘附強度高達8 kPa，且OD+C/QGQL+A30水凝膠可以很好地粘附在不同器官表面。同時，OD+C/QGQL+A30水凝膠的爆破壓達到235 mmHg（31.3 kPa），遠遠高于人體正常的收縮壓（120 mmHg）。水凝膠的粘附性能主要來自于Odex的醛基和組織表面的氨基之間的席夫堿交聯(lián)。此外，OD+C/QGQL+A30水凝膠中豐富的沒食子酸基團可以在組織表面形成物理粘附（包括氫鍵、陽離子-π、π-π相互作用等），QCSL和QCSG帶正電荷的季銨基團也可以在組織表面提供靜電作用。 


圖3. 可注射自膨脹/自推進水凝膠的粘附性能


四、可注射自膨脹/自推進水凝膠的體外促凝血性能


  OD+C/QGQL+A30水凝膠顯示出最低的凝血指數(shù)（BCI），止血效果優(yōu)于戰(zhàn)斗紗布。此外，所有水凝膠都粘附了大量的紅細胞，且大多數(shù)紅細胞形態(tài)發(fā)生了變化并不規(guī)則的聚集在一起，這表明紅細胞被水凝膠激活了。特別是OD+C/QGQL+A30和OD+C/QGQL+A45水凝膠組中的紅細胞表現(xiàn)出密集的聚集狀態(tài)。此外，戰(zhàn)斗紗布組的紅細胞很少，明膠海綿組的紅細胞數(shù)量略有增加。結果表明，水凝膠可以促進紅細胞的聚集和活化。觀察水凝膠的內(nèi)部狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)大量的血液成分和紅細胞被嵌入水凝膠中，表明水凝膠前體在膨脹過程中會包裹血液，然后形成水凝膠/血凝塊復合物。因此，當血液與水凝膠前體接觸時，血液的凝固作用將得到加強，這對于密封出血傷口具有重要的意義。 


圖4. 可注射自膨脹/自推進水凝膠的體外促凝血性能


五、可注射自膨脹/自推進水凝膠的體內(nèi)止血性能


  動脈出血是難以應對的出血之一，容易造成機體死亡。采用豬鎖骨下動脈和靜脈完全橫斷不可按壓出血模型來模擬包括腋下動脈和鎖骨下動脈在內(nèi)的穿透性交界處損傷，這些損傷與高死亡率密切相關。醫(yī)用紗布并輔助人工按壓治療作為對照。如圖所示，紗布組的失血量為486 mL，止血時間為26.8 min。然而，自膨脹/自推進OD+C/QGQL+A30水凝膠組的失血量僅為11 mL，止血時間為1.5 min，均顯著低于紗布組（P<0.05）。此外，水凝膠的應用時間小于17 s，而填充紗布需要42 s，且需要額外的3 min按壓（P<0.001）。美國軍方曾使用豬鎖骨下動脈和靜脈完全橫斷模型來評估Xstat的止血效果。Xstat在4 min內(nèi)顯示出75%的止血效果，60 min內(nèi)顯示出100%的止血效果。其治療后的失血量為118±308 mL，應用時間為25±5 s。與Xstat相比，自膨脹/自推進水凝膠具有更好的止血性能，可以有效治療嚴重的動脈出血，提高豬的存活率，且可以生物降解。該水凝膠的優(yōu)異止血能力來自于自膨脹/自推進封堵功能、促凝血和粘附密封的協(xié)同作用。因此，這種可注射自膨脹/自推進水凝膠可能能夠在戰(zhàn)場上和交通事故中用于急救。 


圖5. 可注射自膨脹/自推進水凝膠的體內(nèi)止血性能


  總而言之，他們以CO2發(fā)泡和席夫堿交聯(lián)為基礎，研制了一系列可注射、可降解、自膨脹/自推進的抗氧化、抗菌水凝膠膠粘合劑，并在大鼠肝臟出血模型、兔肝臟體積缺損出血模型、盲視野兔腹部器官切口出血模型、大鼠股動脈出血模型、豬鎖骨下動靜脈完全橫斷出血模型中均展現(xiàn)出良好的止血能力。


  以上研究成果近期以“Injectable Self-expanding/Self-propelling Hydrogel Adhesive with Procoagulant Activity and Rapid Gelation for Lethal Massive Hemorrhage Management”為題發(fā)表在《Advanced Materials》上。西安交通大學材料學院趙鑫副教授和前沿科學技術研究院博士生黃穎為文章的共同第一作者，西安交通大學前沿科學技術研究院郭保林教授為論文通訊作者，西安交通大學材料學院憨勇教授、西安交大一附院尹戰(zhàn)海教授和西北工業(yè)大學航空學院黃河源副研究員參與了該項研究工作。該工作得到了國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學基金、陜西省自然科學基金、金屬材料強度國家重點實驗室和中央高校特色發(fā)展引導基金和中國博士后基金的共同資助。


  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202308701

通訊作者簡介


  郭保林，博士，教授，博士生導師，國家級青年人才計劃入選者，陜西省杰出青年基金獲得者，愛思唯爾中國高被引學者，西安交通大學青年拔尖計劃人才A類入選者。2011年從瑞典皇家理工學院（KTH）獲得高分子材料學博士學位，師從瑞典皇家工程院院士Ann-Christine Albertsson教授。主要從事生物醫(yī)用高分子材料的研究，具體研究方向包括可降解導電高分子材料、多功能水凝膠、組織工程支架與再生醫(yī)學、藥物控制釋放體系、皮膚敷料、止血材料、可穿戴器件等。已經(jīng)以第一/通訊作者在Nature Reviews Chemistry, Nature Protocols, Nature Communications, Progress in Polymer Science, National Science Review, Advanced Materials, Advanced Functional Materials, ACS Nano, Nano Today, Biomaterials等國際期刊發(fā)表論文140余篇，其中影響因子大于10的論文70余篇，ESI高被引論文30余篇, 單篇最高引用1200余次，SCI引用22000余次，H指數(shù)75。授權/申請發(fā)明專利12項，目前主持省部級科研項目10項，包括國家重點研發(fā)課題1項、國家自然科學基金委項目4項。獲陜西省高等學？茖W研究優(yōu)秀成果獎一等獎（第一完成人）和美國化學會Chemistry of Materials Lectureship Award；任國家自然科學基金委函評專家和中國生物學會血液凈化分會委員。任ACS Biomaterials Science and Engineering、Nanomaterials、Materials、Nano-Micro Letters編委。

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（責任編輯：xu）
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