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基于環(huán)狀拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)的聚合物由于其獨(dú)特的性質(zhì)近年來(lái)吸引了研究者們廣泛的關(guān)注和研究興趣，其中環(huán)狀刷形共聚物（cyclic brush copolymer）是一類新穎的在環(huán)狀內(nèi)核上接枝有高密度聚合物刷的高分子。由于環(huán)刷形聚合物具備與樹(shù)狀高分子媲美的超支化結(jié)構(gòu)，因此可以自組裝形成比具有相同分子量的瓶刷形聚合物（bottlebrush copolymer）更加穩(wěn)定的單分子膠束，這一性能使其作為載體材料在藥物傳遞上具有重要的應(yīng)用前景和研究?jī)r(jià)值。然而迄今為止關(guān)于環(huán)狀刷形聚合物的研究主要集中在含有均相聚合物刷的環(huán)狀刷形聚合物上，由于合成上的困難性，尚未有制備含異相聚合物刷的環(huán)狀刷形聚合物的報(bào)道。

為了實(shí)現(xiàn)這一目的，蘭州大學(xué)魏華教授課題組基于二元嵌段共聚物的環(huán)狀模板首次合成了含有異相聚合物刷的環(huán)狀刷形聚合物，同時(shí)這一方法也為兩面形（Janus-type）共聚物的設(shè)計(jì)和合成提供了新思路。含有異相兩親性聚合物刷的環(huán)狀刷形聚合物合成主要包含以下三步（圖1），（1）首先通過(guò)連續(xù)原子轉(zhuǎn)移自由基聚合制備基于寡聚聚乙二醇單甲基醚（OEGMA）和羥乙基甲基丙烯酸酯（HEMA）單體的線形嵌段共聚物l-P(OEGMA)-b-P(HEMA)-Br；（2）將線形嵌段共聚物末端的溴原子疊氮化后得到線形前體l-P(OEGMA)-b-P(HEMA)-N₃， 通過(guò)線形前體在極稀條件下分子內(nèi)點(diǎn)擊化學(xué)的環(huán)化制備得到環(huán)狀嵌段共聚物c-P(OEGMA)-b-P(HEMA)；（3）以環(huán)狀嵌段共聚物作為大分子多位點(diǎn)引發(fā)劑通過(guò)開(kāi)環(huán)聚合制備得到由異相兩親性寡聚聚乙二醇（OEG）和寡聚聚己內(nèi)酯（OCL）聚合物刷組成的環(huán)狀刷形聚合物cb-P(OEGMA)-b-P(HEMA-g-OCL)。同時(shí)基于線形嵌段共聚物還制備得到了具有相同組成的瓶刷形聚合物bb-P(OEGMA)-b-P(HEMA-g-OCL)作為對(duì)照。通過(guò)核磁，紅外和尺寸排除色譜表征了上述聚合物的成功制備。

圖1. cb-P(OEGMA)-b-P(HEMA-g-OCL)和bb-P(OEGMA)-b-P(HEMA-g-OCL)的合成路線

  制備得到的含有異相聚合物刷的環(huán)狀刷形聚合物在水溶液中能夠自組裝形成具有規(guī)則球形結(jié)構(gòu)的膠束納米粒子，其水合動(dòng)力學(xué)直徑為220 nm，略小于由具有相同組成的瓶刷形聚合物自組裝形成的膠束納米粒子。由于環(huán)狀拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)更強(qiáng)的空間位阻效應(yīng)，環(huán)狀刷形聚合物對(duì)抗癌藥物阿霉素的負(fù)載量（86 %）顯著高于瓶刷形聚合物（51 %）。由于這一更高的藥物負(fù)載量，環(huán)狀刷形聚合物在模擬細(xì)胞內(nèi)酸性條件下（pH 5.0）表現(xiàn)出比瓶刷形聚合物更高的體外藥物累積釋放量，進(jìn)而導(dǎo)致了比瓶刷形聚合物針對(duì)HeLa細(xì)胞更強(qiáng)的體外細(xì)胞毒性（更低的IC₅₀值）（圖2）。以上結(jié)果表明含異相聚合物刷的環(huán)狀刷形聚合物為研究新型拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)聚合物的組裝與其生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用提供了新的平臺(tái)。

圖2. 負(fù)載阿霉素的cb和bb聚合物膠束的體外細(xì)胞毒性。

該課題組同時(shí)報(bào)道了通過(guò)環(huán)狀拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)增強(qiáng)嵌段共聚物自組裝膠束的穩(wěn)定性（圖3）。研究發(fā)現(xiàn)由具有環(huán)狀親水鏈段的蝌蚪狀兩親性嵌段共聚物自組裝形成的膠束具有比線形嵌段共聚物自組裝膠束更高的藥物負(fù)載量。

圖3. 具有環(huán)狀親水鏈段的蝌蚪狀兩親性嵌段共聚物和線形嵌段共聚物對(duì)照的結(jié)構(gòu)及其自組裝行為。

最近該課題組還設(shè)計(jì)和合成了一系列具有交替親、疏水刷的瓶刷形共軛聚合物（圖4）。由于其獨(dú)特的相分離結(jié)構(gòu)，聚合物P4具有形成穩(wěn)定單分子膠束的能力，且其在水相中的熒光量子產(chǎn)率（Φ = 0.55）可以媲美于小分子生色團(tuán)。這一優(yōu)異的熒光成像性能可應(yīng)作為載體材料實(shí)現(xiàn)診療一體化。

圖4. 具有交替親、疏水刷的瓶刷形共軛聚合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)（左）及體外細(xì)胞熒光成像性能（右，藍(lán)色為聚芴的熒光，綠色為對(duì)細(xì)胞質(zhì)染色的熒光，紅色為阿霉素的熒光）。

  以上相關(guān)成果分別發(fā)表在Macromolecules (Macromolecules 2018, DOI: 10.1021/acs.macromol.8b00950.), Polym. Chem. (Polym. Chem. 2018, 9, 2569-2573; Polym. Chem. 2018, DOI: 10.1039/c8py01221k.) 上。論文的第一作者分別為蘭州大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院碩士研究生劉哲（現(xiàn)為山東大學(xué)博士研究生）, 王云飛和碩博連讀生劉芳君（碩士生趙學(xué)之為共同第一作者，趙學(xué)之現(xiàn)為四川大學(xué)博士研究生），通訊作者為魏華教授。

  論文鏈接：

  https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.macromol.8b00950
  http://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2018/py/c8py00299a#!divAbstract

  http://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/2018/py/c8py01221k#!divAbstract

  下載：

  Fabrication of Cyclic Brush Copolymers with Heterogeneous Amphiphilic Polymer Brushes for Controlled Drug Release

  Promotion of micelle stability via a cyclic hydrophilic moiety

  Fabrication of theranostic amphiphilic conjugated bottlebrush copolymers with alternating heterografts for cell imaging and anticancer drug delivery