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  癌癥已成為人類生命健康的一個重大威脅，腫瘤轉(zhuǎn)移是影響腫瘤治療預(yù)后的關(guān)鍵因素。由于腫瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲特性，腫瘤細胞可以從原位腫瘤脫落進入血液循環(huán)系統(tǒng)，成為循環(huán)腫瘤細胞（CTCs），進一步形成遠端腫瘤病灶甚至通過血流擴散至全身。當(dāng)遠端轉(zhuǎn)移發(fā)生時，大多數(shù)治療效果有限，預(yù)后極差。因此，抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲是改善腫瘤治療的關(guān)鍵。盡管全身化療對CTCs具有一定的殺傷作用，但由于化療藥物的毒副作用，其治療效果非常有限。換言之，一旦形成CTCs，就很難有效地清除。從根本上減少腫瘤細胞的脫落對于有效預(yù)防腫瘤轉(zhuǎn)移至關(guān)重要，因此亟需開發(fā)一種新型的腫瘤治療平臺在治療原位腫瘤的同時有效抑制腫瘤細胞的脫落。

  靜電紡納米纖維具有比表面積大、易于制備和功能化修飾等優(yōu)點，可以在納米纖維表面修飾靶向配體，用于特異性捕獲癌細胞。在前期的研究中，史向陽教授團隊利用葉酸或者透明質(zhì)酸功能化修飾的納米纖維膜，可靜態(tài)捕獲葉酸受體高表達或者CD44受體高表達的癌細胞（J. Mater. Chem. B 2014, 2, 7384-7393; Adv. Mater. Interfaces 2015, 2, 1500256）。進一步地，課題組將靶向配體功能化的納米纖維膜結(jié)合微流控技術(shù)，獲得整合納米纖維的微流控芯片，實現(xiàn)了多種癌細胞的高效、特異性動態(tài)捕獲和無損分離（Mater. Chem. Front. 2018, 2, 891-900; Bioconjugate Chem. 2018, 29, 1081-1090; Nanomedicine 2019, 14, 183-199）。DNA適配體，作為一種單鏈寡核苷酸序列，可以特異性結(jié)合細胞膜上的受體，其親和力與抗體相當(dāng)甚至更高。由于DNA適配體本身帶負電荷，很少涉及與細胞的非特異性相互作用，因此具有很高的靶向特異性。此外，DNA適配體具有良好的生物相容性、穩(wěn)定性、易于制備和表面修飾等優(yōu)點，可以作為一種理想的靶向配體用于癌細胞的特異性捕獲�；诖�，他們推測DNA適配體功能化的納米纖維有望成為抑制CTCs脫落的一個有力工具。

  傳統(tǒng)靜電紡納米纖維通常以纖維膜的形式用作敷料或者組織工程支架，這極大地限制了其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。最近的研究表明，靜電紡納米纖維可以通過冷凍切片或均質(zhì)化處理加工成單分散短纖維，從而實現(xiàn)納米纖維的可注射化。史向陽教授團隊前期通過靜電紡絲和均質(zhì)破碎處理制備了內(nèi)部負載磁性四氧化三鐵的單分散納米短纖維，并在纖維表面修飾DNA適配體作為靶向分子，用于腫瘤細胞的高效捕獲和分離（Bioconjugate Chem. 2020, 31, 130-138）。

  癌癥化療藥物往往存在毒副作用大、作用時間短和生物利用度低等問題。聚乳酸-羥基乙酸（PLGA）具有優(yōu)異的生物相容性和生物降解性。研究證實，利用PLGA納米纖維負載抗菌或者抗癌藥物可以實現(xiàn)藥物的長效穩(wěn)定緩釋（ACS Appl. Mater. Interfaces 2012, 4, 6393-6401; Biomaterials 2013, 34, 1402-1412; Polym. Chem. 2013, 4, 933-941）。此外，通過調(diào)節(jié)PLGA的降解周期可以獲得預(yù)期的藥物釋放行為。因此，PLGA納米纖維可用作長效化療的理想藥物載體。

  在上述研究的基礎(chǔ)上，史向陽教授團隊聯(lián)合東華大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院朱美芳院士、上海市第一人民醫(yī)院劉勇教授提出了一種基于多功能載藥PLGA纖維環(huán)的新策略，通過從源頭上減少腫瘤細胞脫落，在治療原位腫瘤的同時抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。在本研究中，課題組首先制備了靜電紡PLGA納米纖維膜，隨后將纖維膜剪成碎片，并在含有不同濃度NaCl的聚乙烯醇（PVA）水溶液中均質(zhì)處理以制備納米短纖維，嘗試在高離子強度下利用聚合物纖維在水溶液中的形變性制備彎曲的短纖維。結(jié)果顯示，鹽濃度會顯著影響PLGA短纖維的形態(tài)（圖1）：在無NaCl的水溶液中均質(zhì)處理后獲得短纖維；在濃度為1 M的鹽溶液下形成具有一小部分纖維環(huán)的彎曲短纖維；當(dāng)鹽濃度增加到2 M時，產(chǎn)物大多為纖維環(huán)；當(dāng)鹽濃度進一步增加至3~4 M時，則形成螺旋形纖維。顯然，在NaCl存在下，PLGA短纖維顯示出增強的柔韌性和形變性，這極大地促進了纖維環(huán)的形成。

圖1. （a）靜電紡PLGA纖維環(huán)的制備過程以及（b）在不同濃度（0 M、1 M、2 M、3 M和4 M）NaCl溶液中PLGA纖維膜經(jīng)均質(zhì)處理后得到的纖維片段的SEM形貌。

  在制備了PLGA纖維環(huán)的基礎(chǔ)上，研究組進一步對其進行功能化處理，用于腫瘤化療及抑制腫瘤轉(zhuǎn)移（圖2）。首先，在優(yōu)化的鹽濃度和均質(zhì)時間條件下，通過靜電紡絲和均質(zhì)工藝獲得負載阿霉素的PLGA纖維環(huán)（DOX@PLGA）。之后，以超支化聚乙烯亞胺（PEI）作為中間連接體將Gd(III)螯合到DOX@PLGA纖維環(huán)的表面用以磁共振（MR）成像，然后連接DNA適配體作為靶向分子。制備的多功能PLGA纖維環(huán)具有長期穩(wěn)定的藥物緩釋特性，可用于腫瘤的長效化療；功能化纖維環(huán)的環(huán)狀結(jié)構(gòu)和DNA適配體介導(dǎo)的靶向結(jié)合作用為纖維環(huán)提供了強大的結(jié)合力，使其能夠有效錨定腫瘤細胞，減少腫瘤細胞的脫落，并延長其在腫瘤部位的滯留時間，MR成像結(jié)果顯示，即使在原位注射后一周內(nèi)，腫瘤部位仍顯示較強的MR信噪比。動物實驗結(jié)果表明，制備的功能化載藥PLGA纖維環(huán)能夠長效抑制腫瘤，并通過減少CTCs的形成有效抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。構(gòu)建的多功能載藥纖維環(huán)可以有效治療原發(fā)瘤的同時抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，在癌癥診療應(yīng)用方面具有較大潛力。

圖2. 載藥PLGA纖維環(huán)的制備、表面修飾及其在腫瘤診療和抗轉(zhuǎn)移應(yīng)用示意圖。

  以上研究成果以Multifunctional PLGA microfibrous rings enable MR imaging-guided tumor chemotherapy and metastasis inhibition through prevention of circulating tumor cell shedding為題，發(fā)表于國際知名期刊Nano Today（Nano Today 38 (2021) 101123, DOI:10.1016/j.nantod.2021.101123）。東華大學(xué)化學(xué)化工與生物工程學(xué)院博士生肖云超和范鈺為論文共同第一作者，史向陽教授與上海市第一人民醫(yī)院腫瘤放療科劉勇教授為共同通訊作者。該工作得到了國家自然科學(xué)基金委、上海市科委項目等項目的資助。

  文章鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1748013221000487