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  侵襲性真菌感染造成全球每年約有150萬人死亡，嚴(yán)重威脅人類的生命健康。真菌細(xì)胞與哺乳動物細(xì)胞同屬于真核細(xì)胞，它們在構(gòu)造上具有高度近似性，因此很難找到具有高選擇性的抗真菌藥物。目前，僅有極少幾類藥物可供臨床使用，并且通常還伴有藥效不加、毒副作用大等問題。更為嚴(yán)重的是，長期反復(fù)使用這幾類抗真菌藥物導(dǎo)致真菌普遍產(chǎn)生耐藥性，嚴(yán)重影響人類對真菌感染的有效控制。亟需研究尋找抗真菌活性高、安全性好、不易產(chǎn)生耐藥性的抗真菌劑來應(yīng)對真菌感染的嚴(yán)重問題。

  微生物代謝產(chǎn)物作為抗菌藥物的豐富來源受到廣泛關(guān)注，近期，劉潤輝教授課題組通過模擬小白鏈霉菌代謝物ε-聚賴氨酸，設(shè)計(jì)合成了一類結(jié)構(gòu)簡單，抗真菌活性和選擇性高的抗真菌β-多肽聚合物，聚（DL-二氨基丙酸）（PDAP）。該成果以 “Microbial Metabolite Inspired β-Peptide Polymers Displaying Potent and Selective Antifungal Activity”發(fā)表在Advanced Science上(Adv. Sci. DOI: 10.1002/advs.202104871.)。

  ε-聚賴氨酸具有高效的抗細(xì)菌活性，但抗真菌活性較弱。作者推測其原因是真菌細(xì)胞膜相對于細(xì)菌具有更低的負(fù)電荷密度，造成ε-聚賴氨酸與真菌細(xì)胞膜的相互作用較弱，抗真菌活性不佳，因此作者提出通過提高ε-聚賴氨酸的正電荷密度來設(shè)計(jì)抗真菌聚合物，設(shè)計(jì)并基于本課題組近期建立的水分耐受的β-NTA聚合制備β-多肽合成方法（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59(18), 7240）制備了高正電荷密度的聚合物，聚（DL-二氨基丙酸）（PDAP）（圖 1，圖 2）。

圖 1  模擬小白鏈霉菌代謝物ε-聚賴氨酸，設(shè)計(jì)合成了抗真菌活性和選擇性高的抗真菌聚合物，聚（DL-二氨基丙酸）（PDAP）。

圖 2  PDAP的合成表征和抗真菌活性

  體外生物活性測試展示了優(yōu)選鏈長聚合物PDAP₂₀具有強(qiáng)效的抗真菌活性（對各種念珠菌和隱球菌的最低抑制濃度MIC = 0.1-0.8 μg/mL），忽略不計(jì)的溶血毒性（HC₁₀ > 2000μg/mL）和細(xì)胞毒性（IC₅₀ > 800μg/mL）。連續(xù)使用PDAP₂₀刺激臨床念珠菌生長30代未發(fā)現(xiàn)真菌對聚合物產(chǎn)生耐藥性，而抗真菌藥物氟康唑在同等測試條件下MIC增長8倍，出現(xiàn)了明顯的耐藥性（圖 3）。此外，PDAP₂₀能夠有效清除真菌成熟生物被膜（圖 4）。 

圖 3  PDAP具有高效的抗真菌活性、低細(xì)胞毒性和低溶血率，不易使真菌產(chǎn)生耐藥性

圖 4  PDAP抗生物被膜活性

  PDAP₂₀的高抗真菌活性、高選擇性，以及不引起真菌產(chǎn)生耐藥性的特性促使作者對其抗真菌機(jī)理進(jìn)行了探索。通過電鏡照片分析、對抗真菌聚合物的追蹤和對殺菌過程中真菌生理狀態(tài)的深入研究，作者展示了PDAP₂₀的殺菌過程是正電性聚合物首先富集到負(fù)電性的真菌膜上，隨后滲透到真菌細(xì)胞內(nèi)，引起活性氧的產(chǎn)生和真菌凋亡（圖 5，圖 6）。

圖 5  PDAP殺菌過程的真菌狀態(tài)研究

圖 6  PDAP的抗真菌機(jī)理研究

  動物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果表明PDAP₂₀具有很高體內(nèi)生物安全性和抗真菌效果。與生理鹽水空白對照組相比，小鼠靜脈注射濃度高達(dá)100mg/kg的PDAP₂₀沒有引起明顯的體重差異，主要代謝器官切片染色及血液生化指標(biāo)測試均未顯示出明顯的體內(nèi)毒性。用PDAP₂₀治療小鼠真菌性角膜感染，能夠顯著緩解眼部潰瘍并大幅減少眼部菌落數(shù)，角膜組織學(xué)分析也未發(fā)現(xiàn)明顯的毒性（圖 7）。上述結(jié)果展示了安全高效的PDAP₂₀在抗真菌領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。

圖 7  PDAP的體內(nèi)生物安全性及抗真菌活性

  華東理工大學(xué)張東輝博士是該論文的第一作者，華東理工大學(xué)劉潤輝教授是通訊作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金等基金的資助。