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哈佛醫(yī)學(xué)院陶偉教授/麻省理工Robert Langer院士/卡羅林斯卡曹義海院士《Nat. Med.》: mRNA納米藥物全景
2022-11-25  來源：高分子科技
關(guān)鍵詞：mRNA 納米藥物 藥物遞送

  信使RNA（mRNA）是一類新興的治療劑，用于預(yù)防和治療多種疾病。來自 Moderna 和輝瑞/BioNTech 的兩種高效 mRNA 疫苗的成功凸顯了 mRNA 技術(shù)在徹底改變生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)研究方面的巨大潛力。mRNA工程化和遞送方面的最新進(jìn)展在很大程度上解決了mRNA 穩(wěn)定性和免疫原性以及體內(nèi)遞送和跨越多種生物屏障的能力等諸多挑戰(zhàn)。


  近日，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院陶偉教授、麻省理工學(xué)院Robert Langer院士以及瑞典卡羅林斯卡醫(yī)學(xué)院曹義海院士團(tuán)隊(duì)在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域頂級期刊Nature Medicine上發(fā)表了題為“The landscape of mRNA nanomedicine”的權(quán)威綜述論文，在正在進(jìn)行的臨床轉(zhuǎn)化和提高臨床療效的未來方向的背景下，介紹了不斷發(fā)展的 mRNA 納米醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的最新進(jìn)展和創(chuàng)新。文章上線兩周內(nèi)就獲得了學(xué)術(shù)界的大量關(guān)注，也受到了Nature Medicine編輯部和Eric Topol博士的重點(diǎn)推介。 



  本論文重點(diǎn)概述了 mRNA 納米藥物領(lǐng)域。討論了基于 mRNA 的療法的技術(shù)挑戰(zhàn)，并將這些與生物學(xué)機(jī)制和臨床結(jié)果聯(lián)系起來。此外，重點(diǎn)介紹了 mRNA 工程和遞送方法的最新創(chuàng)新和進(jìn)展，這些創(chuàng)新和進(jìn)展加快了 mRNA 療法對各種疾。ò▊魅静、癌癥和遺傳性疾病）的臨床轉(zhuǎn)化。


  將 mRNA 用于治療目的的臨床應(yīng)用需要在感興趣的細(xì)胞中進(jìn)行足夠的 mRNA 翻譯，而不會引起不需要的免疫反應(yīng)。然而，實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)需要克服涉及細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)環(huán)境中 mRNA 合成和傳遞的幾個(gè)障礙。治療性 mRNA 在無細(xì)胞系統(tǒng)中通過體外轉(zhuǎn)錄 (IVT) 合成，使用從質(zhì)粒或 PCR 生成的線性 DNA 模板，以及 RNA 聚合酶 T7、T3 或 SP629（圖 1）。然后通過常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的核酸純化方法（例如，在乙醇中沉淀）純化 mRNA。然而，這些方法通常無法去除雜質(zhì)，例如雙鏈 RNA (dsRNA) 和 RNA 片段，這會降低治療效果并在臨床使用中引起不希望的生物反應(yīng)。在局部或全身給藥后，mRNA 可以被細(xì)胞外空間中豐富的核酸酶快速降解，被巨噬細(xì)胞吞噬作用去除，或被腎濾過清除。同時(shí)，mRNA 是一種大的、帶負(fù)電荷的單鏈多核苷酸，難以通過帶負(fù)電荷的細(xì)胞膜。事實(shí)上，只有 0.01% 的血管外滲 mRNA 可以進(jìn)入靶細(xì)胞 ，其中大部分 mRNA 被困在內(nèi)體中并隨后降解。最終，一部分內(nèi)化的 mRNA 從內(nèi)體逃逸并到達(dá)核糖體以進(jìn)行治療性蛋白質(zhì)翻譯。 


圖 1. mRNA在臨床應(yīng)用上的挑戰(zhàn)


  COVID-19 mRNA 疫苗的成功開發(fā)推動了 mRNA 工程和遞送的創(chuàng)新。這些新技術(shù)已經(jīng)產(chǎn)生了具有更高穩(wěn)定性和更強(qiáng)大表達(dá)的下一代 mRNA，這使得 mRNA 能夠應(yīng)用于蛋白質(zhì)治療和基因編輯領(lǐng)域——這通常需要比 mRNA 疫苗更高的 mRNA 表達(dá)。此外，mRNA遞送的創(chuàng)新可以極大地提高mRNA在不同應(yīng)用中的體內(nèi)遞送效率。這些創(chuàng)新應(yīng)進(jìn)一步促進(jìn)不同mRNA療法的臨床轉(zhuǎn)化（圖2）。 


圖 2. mRNA工程化和遞送方式的創(chuàng)新


  值得一提的是，由于在藥物遞送技術(shù)和mRNA納米藥物領(lǐng)域內(nèi)的突出貢獻(xiàn)，陶偉教授在今年6月份時(shí)便接受了Nature Medicine編輯部對于其的專訪，并介紹了其團(tuán)隊(duì)研發(fā)的藥物遞送技術(shù)（尤其是mRNA藥物遞送技術(shù)），一同接受專訪的領(lǐng)域內(nèi)全球頂級專家和行業(yè)領(lǐng)袖還包括Moderna公司共同創(chuàng)始人/麻省理工學(xué)院Robert Langer院士、輝瑞制藥（Pfizer）研發(fā)副總裁Nicholas Warne博士、BioNTech藥物遞送技術(shù)副總裁Steffen Panzner博士、哈佛大學(xué)Samir Mitragotri院士等，相應(yīng)采訪內(nèi)容以“Why drug delivery is the key to new medicines”為題，進(jìn)行了亮點(diǎn)報(bào)道 （Nature Medicine 2022, 28(6), 1100–1102）。



  原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41591-022-02061-1


最后通訊作者簡介：

  陶偉博士是哈佛大學(xué)附屬布萊根婦女醫(yī)院Farokhzad Family杰出講席教授（Endowed Chair）、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院助理教授，也是所在單位歷史上第一個(gè)以助理教授身份獲得冠名杰出講席教授頭銜的華人學(xué)者。陶教授致力于藥物載體和生物材料的研發(fā)及其廣泛的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用（尤其是mRNA/siRNA等核酸藥物的遞送），目前以最后通訊或獨(dú)立通訊作者身份在Nature綜述（Nature Reviews Materials, Nature Reviews Cardiology等）、Nature子刊（Nature Medicine, Nature Nanotechnology, Nature Protocols等）、美國科學(xué)院院刊（PNAS）、細(xì)胞出版社期刊（Matter, Med, Trends in Chemistry等）、Nature Communications/Advanced Materials/Angewandte Chemie/Chemical Society Reviews等國際頂級期刊發(fā)表論文70余篇。陶教授所帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)所研發(fā)的多種mRNA藥物遞送核心技術(shù)已獲系統(tǒng)性的專利、具有良好的產(chǎn)業(yè)化背景。


  陶教授是科睿唯安“全球高被引學(xué)者”（2021年起連續(xù)入選榜單）、全球前2％頂尖科學(xué)家（2019年起連續(xù)入選斯坦福大學(xué)發(fā)布的年度影響力榜單），《麻省理工科技評論》曾將他選為中國科技創(chuàng)新35人之一（TR35），微軟學(xué)術(shù)曾將他選為納米技術(shù)的全球前5位趨勢作者以及納米醫(yī)學(xué)的頂級作者。此外，化學(xué)領(lǐng)域頂級期刊《Chemical Society Reviews》曾將他選為全球范圍內(nèi)的Emerging Investigator，材料領(lǐng)域頂級期刊《Advanced Materials》和《Materials Today》也都曾共同將他評為全球范圍內(nèi)的Rising Star。陶教授還曾作為Principal Investigator獲得了美國METAvivor青年研究員獎、美國心臟協(xié)會合作科學(xué)獎、哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院/布萊根婦女醫(yī)院啟動基金、納米醫(yī)學(xué)研究中心基金、系基礎(chǔ)科學(xué)基金、Khoury科技創(chuàng)新獎、Gillian Reny Stepping Strong研究中心突破創(chuàng)新者獎、納米技術(shù)基金等項(xiàng)目資助。


  此外，陶教授還受邀擔(dān)任了愛思唯爾和中國科學(xué)出版社旗下期刊《Biomedical Technology》的創(chuàng)刊主編、約翰威立出版社旗下期刊《Exploration》副主編、施普林格·自然集團(tuán)和BMC旗下期刊《Journal of Nanobiotechnology》期刊副主編，細(xì)胞出版社旗下期刊《Matter》的顧問編委（Advisory Board Member），以及《eLife 》期刊客座編輯（Guest Editor）等。


  (Website: https://scholar.harvard.edu/wtao/bio)

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