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  腫瘤滲透是納米藥物實現(xiàn)高療效需要克服的主要瓶頸。前期研究表明，能夠被腫瘤細(xì)胞表面過表達(dá)的酶特異性水解并產(chǎn)生正電荷的聚合物藥物載體可觸發(fā)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行高效轉(zhuǎn)胞吞，進(jìn)而能夠高效滲透浸潤實體瘤，獲得優(yōu)異的抗腫瘤療效。然而，聚合物的分子結(jié)構(gòu)與酶響應(yīng)能力、電荷反轉(zhuǎn)性質(zhì)、腫瘤滲透以及藥物遞送效率之間的關(guān)系尚不明確。

圖1 APN響應(yīng)聚合物的結(jié)構(gòu)與電荷反轉(zhuǎn)性質(zhì)

圖2 APN響應(yīng)聚合物的細(xì)胞內(nèi)吞、轉(zhuǎn)胞吞及腫瘤球滲透

圖4 APN響應(yīng)聚合物的抗腫瘤效果

  體內(nèi)研究表明，電荷反轉(zhuǎn)速率最快的BP-Bn雖然有較好的腫瘤滲透能力，但由于其較強的疏水性因而在血液循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)清除較快，導(dǎo)致其在腫瘤內(nèi)蓄積能力較少。而電荷反轉(zhuǎn)速率適中的BP-iBu，有較長的血液循環(huán)時間，能夠同時實現(xiàn)高效的腫瘤滲透和藥物蓄積，因此具有最佳的抑瘤效果。

  該工作表明，合理調(diào)控電荷反轉(zhuǎn)速率是改善整體藥物遞送效率的關(guān)鍵。該工作通過調(diào)整酶響應(yīng)聚合物的結(jié)構(gòu)，實現(xiàn)了高效的腫瘤滲透和蓄積，顯著提高了抗腫瘤治療效果，明確了酶響應(yīng)電荷反轉(zhuǎn)載體結(jié)構(gòu)與性能的關(guān)系，為后續(xù)設(shè)計酶響應(yīng)型高療效抗癌納米藥物提供了堅實的基礎(chǔ)。

  論文信息：

  Aminopeptidase N-Responsive Conjugates with Tunable Charge-Reversal Properties for Highly Efficient Tumor Accumulation and Penetration

  Rui Sun,Yifan Zhang, Xiaowei Lin, Ying Piao, Tao Xie, Yi He, Jiajia Xiang, Shiqun Shao, Quan Zhou, Zhuxian Zhou, Jianbin Tang, Youqing Shen

  Angewandte Chemie International Edition 

  https://doi.org/10.1002/anie.202217408