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南開大學(xué)余志林課題組 Angew：多肽-蛋白人工壞死小體誘導(dǎo)細(xì)胞死亡
2023-11-10  來源：高分子科技

  程序性細(xì)胞死亡（PCD）是一種典型的細(xì)胞死亡途徑之一。在各種形式的PCD中，細(xì)胞壞死由受體相互作用激酶（RIPK）1和3介導(dǎo)，進(jìn)一步招募混合系激酶結(jié)構(gòu)域樣假激酶（MLKL）并使其磷酸化，從而導(dǎo)致膜破裂和細(xì)胞死亡。因此，激活壞死信號通路被認(rèn)為是克服因細(xì)胞凋亡通路失活而引起耐藥性的一種潛在策略，然而仍缺乏特異性激活細(xì)胞壞死藥物。


  針對這一難題，南開大學(xué)化學(xué)學(xué)院余志林課題組在《德國應(yīng)用化學(xué)》上以‘Artificial Peptide-Protein Necrosomes Promote Cell Death’為題（DOI: 10.1002/anie.202314578），提出了一種異源多肽-蛋白質(zhì)組裝策略，通過發(fā)展激酶仿生D-逆反肽，通過仿生設(shè)計(jì)合成D-逆轉(zhuǎn)肽（DRI-peptide），可以選擇性促進(jìn)激酶聚集，從而激活壞死信號通路、誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。該研究展示了手性分子從納米尺度調(diào)控蛋白活性的能力，為解決蛋白“不可成藥”問題提供了超分子策略。 


圖1. 激酶仿生肽PR3和DRI-PR1的設(shè)計(jì)思路以及DRI-PR1在促進(jìn)RIPK3聚集以激活壞死信號通路和細(xì)胞壞死的作用示意圖。圖片來源：Angew. Chem. Int. Ed.


  近年來，通過合理定制序列的多肽自組裝可以得到明確的納米結(jié)構(gòu)并開發(fā)復(fù)雜的生物醫(yī)用材料的研究取得了飛速進(jìn)展，并且在活細(xì)胞中組裝多肽可以通過配體與受體的相互作用來操控蛋白質(zhì)活性。該工作受RIPK1和RIPK3形成的天然壞死體結(jié)構(gòu)的啟發(fā)，通過使用天然氨基酸或D-氨基酸，或以反向逆轉(zhuǎn)方式連接D-氨基酸（DRI），合理設(shè)計(jì)激酶仿生肽，從而產(chǎn)生了一種RIPK3仿生肽PR3和三種RIPK1仿生肽。DRI-PR1仿生肽可以誘導(dǎo)RIPK3磷酸化增加，闡明細(xì)胞壞死信號通路激活，從而凸顯了多肽-蛋白質(zhì)異質(zhì)聚集作為一種有前景的癌癥治療方法的潛力。溶液中的共組裝實(shí)驗(yàn)表明，RIPK1-仿生肽與PR3混合可顯著加速并增強(qiáng)PR3的組裝，從而為活細(xì)胞內(nèi)的多肽-蛋白聚集提供了基礎(chǔ)。 


圖2. PR3 與 RIPK1-生物仿生肽 PR1、D-PR1 和 DRI-PR1 共同組裝的光譜和顯微特征分析


  此外，通過活細(xì)胞水平的機(jī)制研究，RIPK1-仿生肽可以誘導(dǎo)RIPK3的磷酸化增加，表明細(xì)胞壞死信號通路被激活，從而對RIPK3過表達(dá)的結(jié)直腸癌細(xì)胞系HT-29有特異性的細(xì)胞毒性，而且該過程沒有造成炎癥細(xì)胞因子的分泌明顯增加。該工作凸顯了多肽-蛋白質(zhì)的聚集作為解決缺乏激動機(jī)制的“不可藥用”問題的潛在優(yōu)勢，并為未來克服癌癥抗藥性提供了替代策略。 


圖3. RIPK1-仿生肽誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的機(jī)理研究


  這一成果近期發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上，并入選VIP文章及‘Tumors and Cancer’熱點(diǎn)研究論文。論文第一作者是南開大學(xué)化學(xué)學(xué)院高分子化學(xué)與物理專業(yè)博士研究生郭若宸，通訊作者為南開大學(xué)化學(xué)學(xué)院余志林研究員和李功玉研究員。


  論文信息：

  Artificial Peptide-Protein Necrosomes Promote Cell Death

  Ruo-Chen Guo, Ning Wang, Weishu Wang, Zeyu Zhang, Wendi Luo, Yushi Wang, Haiqin Du, Yifei Xu, Gongyu Li* and Zhilin Yu*

  Angewandte Chemie International Edition

  DOI: 10.1002/anie.202314578

  論文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202314578

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