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  膠質(zhì)瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最具侵襲性和致死性的腫瘤之一，患者的中位生存期短，預(yù)后差，因此仍然是臨床醫(yī)學(xué)中最具挑戰(zhàn)性的疾病之一。傳統(tǒng)的治療方法包括手術(shù)、化療和放療，然而由于血腦屏障（BBB）和膠質(zhì)瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)，傳統(tǒng)治療往往難以改善患者的功能預(yù)后和治療效果。相比之下，免疫療法具有毒性輕、不良反應(yīng)少、療效高的特點(diǎn)，在各種疾病的治療中展現(xiàn)出巨大的潛力。

  基于免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）的免疫治療利用相關(guān)抑制劑（如程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）抗體（aPD1）和程序性細(xì)胞死亡配體1（PD-L1）抗體）阻斷負(fù)性免疫調(diào)節(jié)途徑，重新激活抗腫瘤免疫應(yīng)答。特別是，PD-1是一種在T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（NK）上均表達(dá)的抑制性受體，可與多種腫瘤細(xì)胞上表達(dá)的PD-L1結(jié)合，從而導(dǎo)致腫瘤的免疫逃逸。此外，NK細(xì)胞作為淋巴細(xì)胞中的一種先天免疫細(xì)胞，具有直接破壞腫瘤細(xì)胞的能力，同時(shí)也可以協(xié)助T細(xì)胞破壞異常細(xì)胞。阻斷T細(xì)胞和NK細(xì)胞上的PD-1受體，重新激活免疫細(xì)胞，對(duì)于使用aPD1等抑制劑改善腫瘤免疫治療具有至關(guān)重要的意義。

  對(duì)于神經(jīng)膠質(zhì)瘤的免疫治療，由于大多數(shù)治療藥物分子（如抗體和酶）必須穿過(guò)血腦屏障才能到達(dá)腫瘤部位，這一過(guò)程被證明是困難的。因此，開發(fā)一種能夠穿透血腦屏障的多功能藥物傳遞系統(tǒng)，有效地將抗體遞送到腦膠質(zhì)瘤部位顯得尤為重要。近年來(lái)，研究人員對(duì)納米技術(shù)進(jìn)行了大量的研究，發(fā)現(xiàn)仿生納米技術(shù)在藥物遞送領(lǐng)域有著巨大的潛力。其中，利用細(xì)胞膜構(gòu)建的仿生納米藥物以其優(yōu)異的生物相容性、長(zhǎng)循環(huán)效應(yīng)和腦靶向性可以高效地促進(jìn)納米材料穿透血腦屏障。

  除了抗體介導(dǎo)的ICB治療外，開發(fā)具有內(nèi)在免疫調(diào)節(jié)活性的納米載體系統(tǒng)用于聯(lián)合和增強(qiáng)腫瘤免疫治療也至關(guān)重要。在許多不同的遞送體系中，含磷樹狀大分子以其高度支化的三維結(jié)構(gòu)、可功能化的表面和均勻的分子量而備受關(guān)注。亞磷酸鈉鹽封端的含磷樹狀大分子不僅可以作為納米載體遞送化療藥物，還可以作為免疫調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等用于對(duì)抗炎癥性疾病或腫瘤。此外，亞磷酸鈉鹽封端的含磷樹狀大分子已被證明是一種通用的蛋白質(zhì)遞送系統(tǒng)，因?yàn)樗鼈兙哂心┒藖喠姿徕c鹽陰離子基團(tuán)和富含苯環(huán)的支鏈支架結(jié)構(gòu)，并且可以通過(guò)靜電相互作用、氫鍵、陽(yáng)離子-Π和疏水相互作用負(fù)載蛋白質(zhì)。

圖1. AK128-aPD1@M1m納米藥物的制備及協(xié)同調(diào)節(jié)NK細(xì)胞和T細(xì)胞增強(qiáng)膠質(zhì)瘤的免疫治療。

圖3.（A-B）不同材料處理24 h后的C6細(xì)胞和bend.3細(xì)胞的活力測(cè)定。(C) 激光共聚焦顯微鏡觀察巨噬細(xì)胞對(duì)不同材料的攝取情況。（D-E）不同材料處理PBMCs后NK細(xì)胞比例的代表性流式細(xì)胞術(shù)圖和定量分析圖。不同材料處理后（F）顆粒酶B的熒光強(qiáng)度直方圖，（G）IFN-γ和（H）穿孔素的表達(dá)分泌測(cè)定。（D-H）：Ⅰ，PBS；Ⅱ- 2；Ⅲ，Il-2 + AK128；Ⅳ，IL-2 + AK128-aPD1；V，IL-2 + AK128-aPD1@M1m。

圖5.（A）原位膠質(zhì)瘤的體內(nèi)診斷和治療過(guò)程。（B-C）小動(dòng)物活體熒光成像系統(tǒng)測(cè)定不同材料處理后荷瘤小鼠腦部的活體熒光成像圖片和平均輻射效率。（D）不同處理后C6膠質(zhì)瘤小鼠的MR圖像、（E）相對(duì)腫瘤體積變化和（F）小鼠體重變化。（G）不同材料組小鼠腦膠質(zhì)瘤切片的H&E、TUNEL、Ki67染色。

圖7.（A-C）不同材料治療11天后外周血、腫瘤和脾臟部位CD3-NK1.1+細(xì)胞的代表性流式細(xì)胞術(shù)圖。（D）不同治療材料后腫瘤組織中NK細(xì)胞分布的定量分析。（E-G）不同材料治療11天后血清細(xì)胞因子TNF-α、IFN-γ、顆粒酶B的ELISA測(cè)定結(jié)果。

  接下來(lái)，團(tuán)隊(duì)探索了AK128-aPD1@M1m NCs抗腫瘤的相關(guān)免疫治療機(jī)制，采集治療后11天小鼠的腦部，對(duì)相關(guān)免疫細(xì)胞進(jìn)行了流式細(xì)胞術(shù)分析，結(jié)果表明AK128-aPD1@M1m組在腫瘤中的CD4⁺T細(xì)胞、CD8⁺ T和顆粒酶B陽(yáng)性CD8+ T細(xì)胞比例均最高（圖6A-C、6E-G），調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）的分布在所有組中最低（圖6D、6H）。此外，團(tuán)隊(duì)研究了NK細(xì)胞在外周血、腫瘤和脾臟中的分布，AK128-aPD1@M1m治療在所有組中NK細(xì)胞的外周血、腫瘤和脾臟分布均最高（p < 0.05，圖7A-D）。綜上所述，AK128-aPD1@M1m可以通過(guò)T細(xì)胞和NK細(xì)胞的協(xié)同調(diào)節(jié)，充分激活免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)有效的免疫治療。同時(shí)通過(guò)ELISA法檢測(cè)小鼠血清中TNF-α、IFN-γ、顆粒酶B水平（圖7E-G）發(fā)現(xiàn)，AK128-aPD1@M1m組在所有組中顯示出三個(gè)指標(biāo)的最高水平（p < 0.01）。

  簡(jiǎn)而言之，該研究設(shè)計(jì)的仿生納米材料具有多個(gè)優(yōu)勢(shì)：1）亞磷酸鈉鹽封端的AK128與aPD1絡(luò)合并用M1m偽裝，形成了一種成分簡(jiǎn)單、能夠延長(zhǎng)血液循環(huán)時(shí)間且能跨越血腦屏障的納米藥物；2）具有免疫調(diào)節(jié)活性的AK128可以促進(jìn)PBMCs中NK細(xì)胞的增殖，而遞送的aPD1可以通過(guò)ICB重新激活T細(xì)胞和NK細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而提高膠質(zhì)瘤的免疫治療效果，實(shí)現(xiàn)對(duì)免疫細(xì)胞的多重調(diào)節(jié)，為腦膠質(zhì)瘤的免疫治療提供了一種新策略。

  文章鏈接：https://doi.org/10.1021/acsnano.3c13088