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武漢大學(xué)李景峰教授、揚(yáng)州大學(xué)張亮教授團(tuán)隊(duì) Small：水凝膠和微凝膠協(xié)作系統(tǒng)時空遞送因子以“喚醒”髓核衍生干細(xì)胞修復(fù)椎間盤
2024-10-04  來源：高分子科技

  腰痛是近30年來成人殘疾的主要原因，全球約有7億人遭受其痛苦折磨，給人類帶來了巨大的經(jīng)濟(jì)和社會負(fù)擔(dān)。而椎間盤退變（IVDD）是腰痛最常見的原因，也是退行性脊柱疾病的主要病理基礎(chǔ)。盡管研究人員在開發(fā)用于IVDD的止痛藥物和新手術(shù)技術(shù)方面付出了巨大努力，但這些方法在減緩或逆轉(zhuǎn)IVDD的進(jìn)展方面療效甚微。因此，找到有效方法來延緩甚至修復(fù)IVDD迫在眉睫。髓核來源的干細(xì)胞（NPSCs）是髓核組織中內(nèi)源性髓核細(xì)胞的重要來源，與其他來源的間充質(zhì)干細(xì)胞相比，具有更好的環(huán)境適應(yīng)性和髓核細(xì)胞分化的潛力。NPSCs的減少是椎間盤退變（IVDD）內(nèi)源性再生修復(fù)乏力的主要原因之一。因此，“喚醒”椎間盤內(nèi)NPSCs并調(diào)動其活性和功能可能從根本上改善、延遲或逆轉(zhuǎn)IVDD。


  為此，武漢大學(xué)李景峰教授、揚(yáng)州大學(xué)張亮教授團(tuán)隊(duì)采用易于獲取的基材巧妙地將水凝膠和微凝膠相結(jié)合，研發(fā)出一種能夠時空差異化釋放藥物的多生物因子遞送系統(tǒng)（SCGP），通過刺激內(nèi)源性NPSCs的生物功能，從而提高IVDD早期內(nèi)源性修復(fù)效果。首先，采用光交聯(lián)和金屬離子交聯(lián)的雙重交聯(lián)法優(yōu)化水凝膠的機(jī)械性能和粘彈性，以承受退化的椎間盤的壓力環(huán)境，并在一定程度上延緩水凝膠降解速率。其次，采用經(jīng)冷凍干燥后的明膠微凝膠（GMs）作為該課題組自主研發(fā)的新型PTH衍生肽（P2）的遞送載體。采用水凝膠與微凝膠相結(jié)合的方式實(shí)現(xiàn)對P2的雙重控釋，從空間和時間上延長P2的作用周期。將具有抗炎、抑制細(xì)胞肥大和促進(jìn)髓核細(xì)胞外基質(zhì)產(chǎn)生的硫酸軟骨素（ChS）直接負(fù)載于水凝膠中，來局部控制ChS的釋放，改善細(xì)胞生存環(huán)境的同時增強(qiáng)材料與髓核組織的相容性。該策略實(shí)現(xiàn)了P2和ChS的差異釋放和協(xié)同治療效果，“喚醒”了儲備的NPSCs，改善氧化應(yīng)激微環(huán)境中NPSC的存活率及增殖活性；減少了細(xì)胞凋亡和細(xì)胞衰老，降低了β半乳糖苷酶、細(xì)胞衰老相關(guān)基因p21和p53、DNA損傷標(biāo)志物γ-H2AX等的表達(dá)；提高了線粒體膜電位穩(wěn)態(tài)，降低線粒體通透轉(zhuǎn)換孔開放度，下調(diào)細(xì)胞內(nèi)活性氧的產(chǎn)生；促進(jìn)髓核細(xì)胞樣分化，調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)合成與降解平衡。這能夠有效地補(bǔ)充髓核組織中的儲備細(xì)胞，促進(jìn)了椎間盤的內(nèi)源性再生修復(fù)，延緩了IVDD進(jìn)程。進(jìn)一步地，該研究首次證明了NPSCs表面存在PTH受體，并結(jié)合生物信息學(xué)以及體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，揭示了PI3K/AKT信號通路可能是P2調(diào)節(jié)NPSCs凋亡的重要途徑之一，為PTH衍生肽局部治療IVDD提供一定的理論支持。此外，該研究研發(fā)的藥物遞送系統(tǒng)具有成分易于制備和保存，成膠方法簡單，多活性成分時空遞送等特點(diǎn)，對于IVDD的微創(chuàng)治療具有巨大的轉(zhuǎn)化潛力，有望為IVDD的微創(chuàng)修復(fù)提供一種方便且有前途的治療策略。


圖1 SCGP藥物遞送系統(tǒng)的合成，時空差異遞送ChS和P2用于IVDD的治療


圖2 SCGP藥物遞送系統(tǒng)的材料表征及細(xì)胞相容性


圖3 SCGP藥物遞送系統(tǒng)在氧化應(yīng)激微環(huán)境中對NPSCs的凋亡、衰老、線粒體損傷和髓核樣分化的調(diào)節(jié)作用




圖4 P2通過PI3K/AKT信號通路減少NPSC凋亡,以及SCGP系統(tǒng)延緩IVDD的體內(nèi)驗(yàn)證


  上述研究成果以“Hydrogel and Microgel Collaboration for Spatiotemporal Delivery of Biofactors to Awaken Nucleus Pulposus-Derived Stem Cells for Endogenous Repair of Disc”為題，發(fā)表在材料領(lǐng)域權(quán)威學(xué)術(shù)期刊Small上。該論文第一作者為武漢大學(xué)博士研究生王俊武，通訊作者為武漢大學(xué)中南醫(yī)院李景峰教授與揚(yáng)州大學(xué)附屬蘇北人民醫(yī)院張亮教授。該工作得到了國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目、湖北省重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目及武漢市重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目等項(xiàng)目的資助。


  本項(xiàng)研究為該團(tuán)隊(duì)關(guān)于自主研發(fā)新型PTH衍生肽在骨科領(lǐng)域種應(yīng)用探索的相關(guān)工作之一。團(tuán)隊(duì)基于PTH的活性肽序列，經(jīng)高通量篩選優(yōu)化，自主研發(fā)出新型PTH衍生肽（P1及P2），并驗(yàn)證了其在骨缺損修復(fù)、骨質(zhì)疏松骨整合以及皮膚損傷修復(fù)等領(lǐng)域的局部應(yīng)用可能。在此基礎(chǔ)上，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步對P1進(jìn)行優(yōu)化改進(jìn)，研發(fā)出PTH相關(guān)超分子肽（P1R16），并在骨缺損局部驗(yàn)證了其多功能骨修復(fù)效果。


  文獻(xiàn)信息：Wang J1, Huang Y1, Luan T1, Shi P1, Guo L, Zhang Q, Shi G, Hao Z, Chen T, Zhang L**, Li J*. Hydrogel and Microgel Collaboration for Spatiotemporal Delivery of Biofactors to Awaken Nucleus Pulposus-Derived Stem Cells for Endogenous Repair of Disc. Small. 2024 Sep 23:e2404732.

  全文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smll.202404732

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