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西南交大魯雄/謝超鳴團隊：導電多酚微針耦合電針灸調控糖尿病傷口-大腦相互作用促進組織愈合并緩解抑郁樣行為
2024-11-11  來源：高分子科技

  炎癥和抑郁是糖尿病的嚴重并發(fā)癥，它們相互作用形成反饋回路，阻礙糖尿病傷口愈合。電針灸等物理治療可有效控制全身炎癥，是緩解抑郁和減少藥物副作用的一種策略，但是對于傷口局部的療效有限。水凝膠微針可通過調節(jié)糖尿病傷口局部炎癥和免疫反應促進傷口愈合。此外，電信號的整合可以模擬自然的電生理特性，影響細胞行為并促進組織修復。然而，目前缺乏材料和電針灸協(xié)同作用的功能耦合，以及同時針對糖尿病傷口和緩解糖尿病引起的抑郁的治療策略。


  近日，西南交通大學醫(yī)學院魯雄教授、謝超鳴研究員和成都市第三人民醫(yī)院主治醫(yī)師郭小川，提出了一種結合電針灸 (EA) 刺激大椎穴 (GV14) 和多酚介導的導電水凝膠微針的策略。這種方法有效地抑制了全身和局部炎癥，建立了一個良性循環(huán)，促進了糖尿病傷口組織和周圍神經(jīng)的修復，并減輕了大鼠的抑郁樣行為。這種 EA 策略結合了多酚介導的抗炎和抗氧化作用，通過中斷炎癥-抑郁循環(huán)，為臨床糖尿病傷口管理提供了新的臨床視角。相關工作以“Conductive Polyphenol Microneedles Coupled with Electroacupuncture to Accelerate Wound Healing and Alleviate Depressive-like Behaviors in Diabetes”為題發(fā)表在《Bioactive Materials》。


  導電水凝膠微針主要由甲基丙烯；髂z (GelMA)、聚多巴胺修飾的聚（3,4-乙烯二氧噻吩）納米粒子 (PPEDOT)、多巴胺（DA）和枸杞多糖 (LBP) 組成，協(xié)同EA刺激GV14，以促進糖尿病傷口愈合。通過以下方式取得了良好的治療效果。（1）抑制全身炎癥：GV14通過脊髓向大腦發(fā)送電信號，這些信號通過迷走神經(jīng)-腎上腺軸刺激去甲腎上腺素的分泌，促進乙酰膽堿的釋放，最終導致炎癥因子的分泌下調，抑制全身炎癥。電刺激GV14還可以通過提高5-HT水平來緩解抑郁癥狀；（2）局部免疫調節(jié)：導電水凝膠微針通過捕獲EA產(chǎn)生的電子促進酚醌轉換，實現(xiàn)局部免疫調節(jié)，從而不斷清除自由基、調節(jié)巨噬細胞表型、上調抗炎因子、下調炎癥因子；（3）組織和周圍神經(jīng)再生：導電水凝膠微針耦合內源性電信號和外源性電刺激的反應，協(xié)同枸杞多糖 (LBP)促進傷口組織和表皮神經(jīng)的修復。


圖1. 水凝膠微針制備示意圖及傷口修復機制。


  DA修飾有效改善PEDOT水分散性，與水凝膠體系兼容，制備了電導率良好的水凝膠微針 (14 S/m)。導電水凝膠微針表現(xiàn)出長時間的自由基清除能力，在施加外部電刺激后，DA-LBP-PPEDOT-GelMA 的自由基清除效率在幾乎耗盡之后恢復了 46.86 %。這歸因于PPEDOT賦予DA-LBP-PPEDOT-GelMA優(yōu)異的導電性，使其能夠在電刺激下通過電子轉移促進兒茶酚醌的轉化。此外，該水凝膠可持續(xù)釋放藥物，在 12 小時內逐漸釋放 LBP。


圖2. 導電納米顆粒和水凝膠微針的物理化學性質表征。


  電水凝膠微針具有良好的細胞相容性，且可以通過傳輸電信號調節(jié)細胞行為，促進細胞增殖和分化。受到電刺激的大鼠雪旺細胞在導電水凝膠上表現(xiàn)出更好的鋪展。此外，對RAW 264.7巨噬細胞的DCFH-DA染色分析表明，含有 DA 和 LBP 的水凝膠具有高效的 ROS 清除能力。此外，歸因于DA 和 LBP 的協(xié)同作用，顯著減少了炎性細胞因子并增加抗炎細胞因子，從而將巨噬細胞的極化從 M1 轉變?yōu)?nbsp;M2。


圖3. 水凝膠微針的細胞相容性和免疫調節(jié)特性。


  GV14的EA與多酚介導的導電水凝膠微針協(xié)同作用，有效抑制局部和全身炎癥，促進糖尿病傷口和周圍神經(jīng)的修復。DA-LBP-PPEDOT-GelMA (EA) 治療的傷口面積和肉芽組織間隙長度均顯著小于其他治療組，且蛋白質基因產(chǎn)物-9.5（PGP-9.5）和髓鞘堿性蛋白（MBP）的免疫熒光染色中顯示出更明顯的熒光信號。


圖4. GV14的 EA 和水凝膠微針在糖尿病傷口修復中的協(xié)同作用。


  多酚介導的導電水凝膠微針和GV14處電針的協(xié)同作用減輕了糖尿病傷口大鼠的抑郁行為，并緩解了全身和局部炎癥。實驗組治療后大鼠在曠場中心區(qū)域停留的時間顯著增加，懸尾實驗中不動時間明顯減少。同時，治療后有效上調了大鼠的5-HT 和 FOXP3 水平。此外，電針刺激GV14結合多酚介導的導電水凝膠微針顯著降低了血清和傷口局部 TNF-α 和 IL-6 水平。


圖5. GV14電針和水凝膠微針對糖尿病傷口SD大鼠抑郁樣行為的緩解作用。


  利用 RNA 測序闡明了 GV14 處的 EA 與 DA-LBP-PPEDOT-GelMA 在促進糖尿病傷口修復方面的協(xié)同機制。信號通路分析表明，GV14 的 EA 與導電微針的結合增強了傷口組織和周圍神經(jīng)的再生，并通過調節(jié) P38MAPK、PI3K-AKT 和 FOXP3 信號通路發(fā)揮抗炎和抗抑郁作用。


  DA-LBP-PPEDOT-GelMA (EA) 通過激活 PI3K-Akt 信號通路促進細胞增殖和分化，并調節(jié)神經(jīng)元發(fā)育。還引發(fā)了與NGF及其相應受體相關的基因表達上調。這種表達增強會誘導電敏感蛋白 Grb2的激活，從而導致RAS 表達增加。NGF 刺激會促進 Rap1 激活，并且 RAS 和 Rap1 的協(xié)同作用會協(xié)同放大 PI3K-AKT 信號級聯(lián)中下游基因的表達。


  另一方面，電針治療可通過下調 MEK3/6 和下游p38MAPK相關基因表達來抑制炎癥。在 GV14 處聯(lián)合使用電針和導電水凝膠微針可協(xié)同增強這種調節(jié)作用。p38 MAPK 級聯(lián)在炎癥細胞因子合成和信號通路中起著關鍵作用。
此外，DA-LBP-PPEDOT-GelMA (EA) 治療可通過下調 FOXP3 水平來減輕大鼠的抑郁樣行為。GV14 處的 EA 與導電水凝膠微針的結合導致與轉化生長因子 β 及其受體相關的基因表達上調。這種激活會觸發(fā) Smad 磷酸化，隨后導致下游 FOXP3 表達水平升高。


圖6. 與GV14處的EA和水凝膠微針相關的RNA測序分析。


  原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2452199X24004857

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（責任編輯：xu）
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