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  《國家科學評論》最近發(fā)表了由中科院上海有機化學研究所陳明、劉景玉、段盼盼、李牡林和劉文等5位作者共同撰寫的“天然產(chǎn)物的模板化生物合成及其分子改造”綜述論文，著重介紹了聚酮和聚肽兩類天然產(chǎn)物的高度進化的“模板化”生物合成邏輯，并回顧了21世紀以來的新發(fā)現(xiàn)和在此基礎(chǔ)上進行工程改造的成果。

  聚酮合酶 (polyketide synthases, PKSs)、聚肽合成酶 (non-ribosomal peptide synthetases, NRPSs) 及其雜合蛋白的模塊之間催化形成C-C鍵或者C-N鍵。KS，酮基合成酶 (β-ketoacylsynthase)；AT，�；D(zhuǎn)移酶(acyltransferase)；T，硫酯化功能域 (thiolation domain)；C，縮合功能域 (condensation)；A，腺苷化功能域 (adenylation)。

  由動植物或微生物產(chǎn)生的天然產(chǎn)物往往具有良好的抗菌、抗腫瘤、抗病毒或者免疫抑制等活性，因此在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)中占有重要地位。在生物體中，特定的基因經(jīng)過轉(zhuǎn)錄翻譯形成蛋白，蛋白以糖、羧酸、氨基酸及其衍生物等簡單的小分子為原料，催化底物發(fā)生生化反應(yīng)最終形成結(jié)構(gòu)復(fù)雜的天然產(chǎn)物。有趣的是，生物合成過程中的一些蛋白在組織和利用小分子原料時猶如裝配線般高效有序，經(jīng)由這種“模板化”的裝配方式合成的天然產(chǎn)物主要為聚酮和聚肽（包括非核糖體聚肽類以及核糖體翻譯后修飾肽）兩大類化合物。

  聚酮類、非核糖體聚肽類及其雜合化合物的生物合成過程是“模板化裝配線酶學機制”的典型代表。以聚酮為例，在一個最小的聚酮合酶 (polyketide synthases, PKSs) 模塊中，�；D(zhuǎn)移酶識別并上載小分子羧酸底物到硫酯化功能域上，再由酮基合成酶催化兩個底物之間發(fā)生克萊森縮合形成C-C鍵。非核糖體聚肽合成酶 (non-ribosomal peptide synthetases, NRPSs) 催化過程與之相似，區(qū)別在于利用氨基酸作為底物，催化形成C-N鍵。PKS和NRPS的模塊之間可以進行置換和融合，進而產(chǎn)生更為復(fù)雜的雜合化合物�；谀K化的組織方式，PKS/NRPSs形成了一條集前體聚合與修飾以及鏈延伸與終止為一體的裝配線，并且遵循非迭代的“單結(jié)構(gòu)域單功能”規(guī)則。雖然以PKSs和NRPSs為代表的裝配線化學已經(jīng)得到較為充分的研究，然而，近年來，越來越多的特殊裝配線被發(fā)現(xiàn)，包括特殊的前體單元、裝配線上的化學修飾以及線下后修飾反應(yīng)幾個方面。

  核糖體翻譯后修飾肽是另外一類重要的肽類天然產(chǎn)物，該類化合物是由前體肽基因直接轉(zhuǎn)錄并依賴核糖體翻譯得到一條前體肽鏈。一般而言，肽鏈N端為先導肽，是后修飾過程中的識別標簽；而C端為核心肽，是后修飾發(fā)生的位點，構(gòu)成終產(chǎn)物的分子骨架。以硫肽分子為例，前體肽經(jīng)過相似的脫水、環(huán)化過程形成噻唑/惡唑環(huán)，經(jīng)過[4+2]環(huán)加成反應(yīng)構(gòu)筑核心吡啶環(huán)。此外，后修飾反應(yīng)還可能會引入其他不同的構(gòu)筑單元，或者發(fā)生末端修飾等，得到結(jié)構(gòu)復(fù)雜多變的最終產(chǎn)物。

  理解以上這些特殊的生物合成邏輯并對其進行改造，不僅能夠豐富化合物的種類，更可能同時賦予天然產(chǎn)物新的生物學活性，在新藥的發(fā)現(xiàn)和篩選以及生物醫(yī)學基礎(chǔ)研究中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

  論文鏈接：https://academic.oup.com/nsr/article/4/4/553/2615234