在生物醫(yī)學領(lǐng)域，聚酯微球（PEMs）因其優(yōu)異的生物相容性、可控的降解性能和多樣的功能化潛力，成為藥物遞送、組織工程等應(yīng)用的熱門材料。然而，傳統(tǒng)制備方法依賴高能耗、有毒催化劑和有機溶劑（如圖1a），限制了其可持續(xù)發(fā)展。
青島科技大學高分子科學與工程學院王慶富教授與孫靖江團隊發(fā)現(xiàn)了一種簡便且多功能的策略，通過Passerini三組分分散聚合反應(yīng)（P-3CDP）在常溫水溶液條件下制備PEMs。此方法取得三項突破性進展：（1）將Passerini多組分反應(yīng)與分散聚合進行創(chuàng)新性結(jié)合，實現(xiàn)PEMs的水相制備；（2）反應(yīng)過程在常溫、大氣環(huán)境下進行，無需任何催化劑、引發(fā)劑或惰性氣氛，標志著向綠色聚合物合成的轉(zhuǎn)變；(3)通過精確控制反應(yīng)物結(jié)構(gòu)，可原位制備功能性PEMs。該工作以“Preparation of Polyester Microspheres by Passerini Three-Component Dispersion Polymerization in Water”為題發(fā)表在《Macromolecules》上。
圖1 (a) 傳統(tǒng)的聚己內(nèi)酯微球制備路線；(b) 本工作中水相P-3CDP法制備聚酯微球。
通過戊二醛、叔丁基異腈和不同的二元羧酸反應(yīng)（圖1b)，成功制備出具有多種主鏈結(jié)構(gòu)的PEMs，包括飽和/不飽和碳鏈以及生物基和刺激響應(yīng)型主鏈。這種分子設(shè)計的靈活性超越了傳統(tǒng)聚酯合成的限制，能夠精確調(diào)控降解特性和生物功能，同時所得PEMs無細胞毒性，可應(yīng)用于生物醫(yī)藥領(lǐng)域。
圖2.(a) PEM-SEA的P-3CDP機制；(b)反應(yīng)后PEM-SEA的照片和DLS結(jié)果；(c) PEM-SEA的SEM圖像；以及凍干PEM-SEA的(d) IR和(e) 1HNMR譜圖。
P-3CDP的機制如圖2a所示。在水溶液中，醛基首先被羧酸活化，隨后異腈發(fā)生親核加成生成腈離子中間體。經(jīng)過一系列羧酸鹽加成、分子內(nèi)；D(zhuǎn)移重排和質(zhì)子轉(zhuǎn)移后，生成α-酰氧基酰胺鍵。隨著聚合反應(yīng)的進行，形成的（酯-酰胺）鏈段疏水性逐漸增加，促使它們自發(fā)組織成納米級聚集體，其通過表面殘留的親水基團（如羧酸、醛基及穩(wěn)定劑）實現(xiàn)熱力學穩(wěn)定。這些納米級組裝體隨后作為主要成核中心，促進微球結(jié)構(gòu)的逐步發(fā)展。微球的粒徑、結(jié)構(gòu)通過SEM、DLS、IR和1H NMR表征，證實PEM-SEA的成功制備。使用不同脂肪族二元羧酸、功能性羧酸，包括用對苯二甲酸、異山梨醇基二酸、富馬酸、2,5-呋喃二甲酸、3,3-二硫代二丙酸和Boc-L-谷氨酸，證實P-3CDP方法的多樣性（圖3和4）。
圖3. PEM-PA、PEM-GA、PEM-AA、PEM-SBA、PEMDA和PEM-TDA的1H NMR譜圖（a-f）、SEM圖像（比例尺：2μm）（g-l）和DLS結(jié)果（m-r）。
圖4. PEM-TPA、PEM-ISSA、PEM-FMA、PEM-FDA、PEM-DTA和PEM-Boc-L-GA的1H NMR譜圖（a-f）、SEM圖像（比例尺：2 μm）（g-l）和DLS結(jié)果（m-r）。
為進一步證實PEMs仍具有響應(yīng)功能，以PEM-Boc-L-GA為例，研究了其pH誘導的降解行為。如圖5a所示，經(jīng)鹽酸溶液處理后，懸浮液從不透明狀態(tài)（左）轉(zhuǎn)變?yōu)榘胪该鳡顟B(tài)（中），這歸因于Boc側(cè)基的脫保護、NH4+的形成以及聚合物主鏈的部分降解，從而提高了PEM-Boc-LGA的水溶性。將混合物的pH值調(diào)整至8后繼續(xù)攪拌24小時，最終完成降解過程（右）。同時通過SEM、DLS及1H NMR等測試證實PEM-Boc-L-GA已完全降解。
最后對PEMs進行了生物相容性評估，測試的9種PEMs生物安全性優(yōu)異，結(jié)合其功能特性和生物降解性，使這些PEMs有望應(yīng)用于生物醫(yī)用領(lǐng)域。
圖5. pH響應(yīng)性PEM-Boc-L-GA在原始狀態(tài)（左）、pH=2（中）以及中和至pH = 8后的降解圖像；降解后的PEM-Boc-L-GA的(b) 1H NMR譜圖、(c) SEM圖像（比例尺：10 μm)和(d) DLS結(jié)果。
該工作是團隊關(guān)于聚酯合成、Passerini三組分聚合反應(yīng)（P-3CP）的最新進展之一，基于團隊以往的工作基礎(chǔ)上完成：L-谷氨酸作為一種多功能平臺，通過P-3CP快速合成功能聚酯（Journal of Polymer Science, 2021, 59(24), 3111-3121），P-3CP合成功能性異山梨酯基聚酯和聚酰胺（Chemistry-A European Journal, 2023, 29(70), e202303005.），P-3CP反應(yīng)制備光響應(yīng)性自降解L-谷氨酸基聚酯納米粒子實現(xiàn)藥物控釋（Chinese Journal of Polymer Science, 2024, 42(5), 570-578.）以及利用P-3CP制備高離子電導率固體聚合物電解質(zhì)（European Polymer Journal, 2022, 176, 111400.）。此外，在過去的三年內(nèi)，團隊在超支化聚合物的制備中也取得了一系列進展：通過有機催化“A1+B2”開環(huán)聚合法合成脂肪族超支化聚碳酸酯（Macromolecules, 2022, 55(3), 1030-1041.）及其在鋰離子固態(tài)電解質(zhì)中的應(yīng)用（Macromolecular Rapid Communications, 2024, 45(7), 2300645.），以及基于“A1+B2”開環(huán)聚合的超支化聚醚的合成（European Polymer Journal, 2025, 228, 113806.）。
原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.macromol.5c00071
