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  血管生成受損是慢性創(chuàng)面形成的的病理基礎(chǔ)，是導(dǎo)致創(chuàng)面遷延不愈的重要原因之一。目前常用的治療策略是直接或聯(lián)合生物材料局部使用各種促血管再生因子，如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF），有利于創(chuàng)面閉合和血管生成。

  但存在如下幾個問題：

• 1）可生物降解的基質(zhì)、糖胺聚糖和細(xì)胞外基質(zhì)衍生蛋白是VEGF常見的控釋系統(tǒng)，但這些系統(tǒng)遵循固定的預(yù)加載/釋放模式，且在最初幾小時產(chǎn)生的爆發(fā)性釋放導(dǎo)致生長因子釋放時間分布不均衡，因此需要添加大量生長因子以維持長期釋放；

• 2）在慢性創(chuàng)面中，往往形成持續(xù)炎癥、高度蛋白水解、過度氧化應(yīng)激的不利于再生的創(chuàng)面微環(huán)境，導(dǎo)致促血管再生因子極其容易失活與降解，其穩(wěn)定性與生物利用度受到了嚴(yán)重限制；

• 3）慢性創(chuàng)面形成過度炎癥激活的局部免疫微環(huán)境，也阻礙著血管生成的進(jìn)程。

  創(chuàng)面的臨床治療與基礎(chǔ)研究一直是陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院燒傷研究所的關(guān)注重點。為了克服上述局限性，研究者們設(shè)計開發(fā)了一種負(fù)載活性工程益生菌的多功能水凝膠，通過原位生產(chǎn)投遞促血管再生因子與巨噬細(xì)胞表型調(diào)控分子，持續(xù)提供刺激血管再生信號和調(diào)控創(chuàng)面局部免疫反應(yīng)，重塑創(chuàng)面愈合微環(huán)境，促進(jìn)創(chuàng)面快速血管化，從而進(jìn)一步加速慢性創(chuàng)面修復(fù)。通過合成生物學(xué)技術(shù)將編碼信號肽、生物效應(yīng)蛋白、誘導(dǎo)劑耐受因子等功能基因元件進(jìn)行組裝設(shè)計，構(gòu)建了可持續(xù)誘導(dǎo)分泌VEGF的乳酸乳球菌，提供持續(xù)的血管生成信號；同時乳酸菌通過分泌乳酸誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞由促炎型M1向抗炎型M2轉(zhuǎn)變，逆轉(zhuǎn)血管生成不利的微環(huán)境。進(jìn)一步與肝素-泊洛沙姆（HP）水凝膠聯(lián)用促進(jìn)了工程益生菌的局部使用，HP水凝膠不僅可維持工程菌的生長，空間限制工程菌的擴(kuò)散，而且可以穩(wěn)定分泌的VEGF，提高其生物學(xué)效價。與傳統(tǒng)肝素功能化投遞系統(tǒng)相比，基于活體工程細(xì)菌的治療系統(tǒng)通過同步和動態(tài)持續(xù)的方式產(chǎn)生并投遞生物效應(yīng)分子，促進(jìn)創(chuàng)面血管再生，加速慢性創(chuàng)面修復(fù)。

圖1. 工程益生菌活化多功能水凝膠通過激活血管內(nèi)皮細(xì)胞和調(diào)控巨噬細(xì)胞促進(jìn)血管生成和慢性創(chuàng)面修復(fù)

圖2. 原位使用的活體工程益生菌水凝膠對維持細(xì)菌生長、巨噬細(xì)胞極化和體內(nèi)血管生成的影響。

  以上成果以題為Engineering Bacteria-Activated Multifunctionalized Hydrogel for Promoting Diabetic Wound Healing發(fā)表在Advanced Functional Materials, 2021, 2105749, DOI: 10.1002/adfm.202105749. 論文的第一作者為陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院燒傷研究所博士生盧毅飛，通訊作者為陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院燒傷研究所羅高興、鄧君教授，中科院北京納米能源與系統(tǒng)研究所李舟研究員，陸軍軍醫(yī)大學(xué)微生物學(xué)教研室王競副教授。該工作第一完成單位和主要通訊單位均為陸軍軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院燒傷研究所。

  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202105749