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西南大學(xué)許志剛/武漢大學(xué)孫志軍 Nano Today：內(nèi)/外源調(diào)控腫瘤細(xì)胞焦亡的聚合物納米誘導(dǎo)劑用于增效腫瘤免疫治療
2023-01-11  來(lái)源：高分子科技

  免疫療法通過(guò)調(diào)動(dòng)機(jī)體的免疫系統(tǒng)，從而抑制和殺傷腫瘤細(xì)胞，在當(dāng)前臨床腫瘤治療中表現(xiàn)出巨大的潛力，但患者低響應(yīng)率和不可預(yù)測(cè)的免疫相關(guān)不良事件（irAEs）限制了腫瘤免疫療法的進(jìn)一步發(fā)展。焦亡是一種基于Gasdermine (GSDM)蛋白家族的新型程序性細(xì)胞死亡模式，可在化療、光療等作用下誘發(fā)強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而激活和放大免疫系統(tǒng)，有效提升抗腫瘤免疫療法的治療效果。然而，細(xì)胞焦亡的非特異性誘發(fā)和免疫抑制腫瘤微環(huán)境等問(wèn)題限制了其廣泛應(yīng)用，發(fā)展可解決上述技術(shù)瓶頸的納米藥物系統(tǒng)是改善焦亡介導(dǎo)的腫瘤免疫療法性能的重要途徑。


  為了解決上述問(wèn)題，西南大學(xué)材料與能源學(xué)院許志剛教授團(tuán)隊(duì)近日設(shè)計(jì)了一類內(nèi)源/外源刺激響應(yīng)的單分子聚前藥作為納米誘導(dǎo)劑（CCNP），用于調(diào)控GSDME蛋白介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞焦亡過(guò)程，進(jìn)而增效腫瘤免疫治療效果。聚前藥是一類具有高載藥率、選擇性匹配腫瘤微環(huán)境、可釋放出原始藥物分子等特性的藥物遞送載體。與傳統(tǒng)兩親性聚前藥相比，單分子聚前藥具有更高的膠束穩(wěn)定性和小尺寸分布，可有效提高藥物遞送效率和調(diào)控腫瘤微環(huán)境，進(jìn)而提高腫瘤治療效率。作者首先利用多引發(fā)位點(diǎn)的ATRP聚合反應(yīng)，合成了一類基于β-環(huán)糊精的單分子聚前藥，用于聯(lián)合遞送化療藥物喜樹(shù)堿和光敏劑二氫卟吩e6（Ce6）。該聚合物納米誘導(dǎo)劑可被無(wú)創(chuàng)激光輻射與腫瘤微環(huán)境活性氧（ROS）和谷胱甘肽（GSH）特異性激活，可控釋放出光敏劑與化療藥物分子，共同激活Caspase-3和調(diào)控腫瘤細(xì)胞焦亡的發(fā)生，并結(jié)合PD-1 療法產(chǎn)生可消除遠(yuǎn)端腫瘤的全身免疫反應(yīng)，有效延長(zhǎng)了小鼠生存周期。這種三管齊下的焦亡誘導(dǎo)策略可充分發(fā)揮納米誘導(dǎo)劑輸出的化療與光動(dòng)力聯(lián)合治療的療效，為多刺激響應(yīng)納米藥物誘導(dǎo)并精確調(diào)控腫瘤細(xì)胞焦亡輔助免疫檢查點(diǎn)阻斷治療提供了新的視角（圖1）。相關(guān)研究成果以標(biāo)題為“Endogenous/Exogenous Stimulies Inspired Polyprodrug Nano-Inducer Switches Pyroptosis Path for Promoting Antitumor Immunity”發(fā)表在國(guó)際知名期刊 《Nano Today》上（IF=18.962）。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、重慶英才計(jì)劃-青年拔尖人才和重慶市留學(xué)人員回國(guó)創(chuàng)業(yè)創(chuàng)新支持計(jì)劃等項(xiàng)目的支持。 


圖1. CCNP通過(guò)化學(xué)調(diào)控腫瘤微環(huán)境和誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞焦亡來(lái)改善抗腫瘤免疫應(yīng)答。


  上述工作是許志剛教授團(tuán)隊(duì)近期關(guān)于聚合物納米藥物增效腫瘤免疫治療的進(jìn)展之一，團(tuán)隊(duì)近年來(lái)致力于穩(wěn)定、高效、可控的聚合物藥物遞送系統(tǒng)的制備，先后開(kāi)發(fā)了工程化納米凝膠、聚合物膠束、超分子組裝體（Chemical Society Reviews, 2022, 51, 5136; Advanced  Materials, 2022, 34, 2204034; Advanced  Materials, 2022, DOI:10.1002/adma.202209379; Advanced Functional Materials, 2021, 31, 2100007; Advanced Science, 2022, 9, 2203353; Advanced Science, 2021, 8, 2101840; Advanced Healthcare Materials, 2022, 11, 2201233; Bioactive Materials, 2021, 6, 2894）等刺激響應(yīng)性藥物遞送載體，為腫瘤等重大疾病的診療提供新思路。


  論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.nantod.2022.101727

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（責(zé)任編輯：xu）
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