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東華大學李靜超/史向陽《Nano Lett.》：可激活半導體聚合物納米誘導劑通過聲-鐵死亡協(xié)同治療骨轉移瘤
2023-08-11  來源：高分子科技

  骨轉移是肺癌、前列腺癌和乳腺癌等多種晚期惡性腫瘤患者常見并發(fā)癥之一。近年來，鐵死亡療法為抗腫瘤治療提供了一種新的策略。然而，受限于鐵死亡誘導劑不可控的全身分布以及骨組織獨特的生理環(huán)境，鐵死亡誘導劑往往難以實現(xiàn)向骨轉移瘤部位的有效遞送。另外，腫瘤微環(huán)境中豐富的抗氧化劑（如谷胱甘肽）以及不充足的過氧化氫（H2O2），進一步限制了鐵死亡治療的效率。因此開發(fā)可激活納米體系，通過外源信號控制藥物的按需釋放以及對腫瘤微環(huán)境的重編程，以實現(xiàn)精確且增強的鐵死亡療效至關重要。



  基于以上背景，東華大學李靜超研究員等設計了一種超聲（US）可激活的半導體聚合物納米誘導劑（ASPNFP），通過聲-鐵死亡放大氧化損傷協(xié)同治療骨轉移瘤。靜脈注射后，ASPNFP可以富集到腫瘤部位，在局部US照射下產(chǎn)生單線態(tài)氧（1O2），從而實現(xiàn)聲動力治療（SDT）（圖1）。SDT過程中產(chǎn)生的1O2可以破壞ASPNFP的結構，使氧化鐵納米粒和血胺氧化酶（PAO）可以接觸到腫瘤微環(huán)境中的H2O2和過量的聚胺。因此，氧化鐵納米粒利用瘤內H2O2以及PAO分解聚胺生成的H2O2介導強效的鐵死亡。另外，SDT過程中產(chǎn)生的1O2、PAO代謝聚胺產(chǎn)生的丙烯醛以及鐵死亡過程中產(chǎn)生的羥基自由基（·OH）聯(lián)合放大腫瘤氧化損傷。該研究通過可激活的聲-鐵死亡策略，實現(xiàn)了對骨轉移瘤的特異性治療并進一步抑制了腫瘤向肝臟和肺部的轉移。 


圖1. ASPNFP的合成路線及抗腫瘤機制示意圖


  該團隊首先通過納米共沉淀技術利用PAO穩(wěn)定有機半導體聚合物納米顆粒（SPNP）。隨后，用1O2響應的外殼包封SPNP和氧化鐵納米納米顆粒得到ASPNFP，對照材料ASPNF用相同的方法合成。研究結果表明，ASPNFP和ASPNF均表現(xiàn)出良好的粒子分散性和穩(wěn)定均勻的球狀形態(tài)并且都有著相似的水合粒徑、表面電勢、光學性質和1O2產(chǎn)生能力（圖2）。此外，ASPNFP可實現(xiàn)US響應的氧化鐵納米粒和PAO的釋放，且具有US激活的·OH產(chǎn)生性質。這些結果證實了US可以破壞ASPNFP的結構，實現(xiàn)US響應的藥物釋放。 


圖2. ASPNFP及其對照組的體外表征


  該團隊接著評價了ASPNFP及其對照材料的治療效果、細胞吞噬、活性氧（ROS）產(chǎn)生能力、LPO水平和谷胱甘肽水平以及鐵死亡通路相關蛋白的表達水平（圖3）。這些結果表明，ASPNFP僅在US照射后才會顯著誘導腫瘤細胞的死亡。 


圖3. 體外ASPNFP治療效果和作用機制的評價


  隨后，該團隊對ASPNFP及其對照材料在荷瘤小鼠腫瘤部位的藥物富集情況和體內治療效果進行了評價（圖4）。實驗結果表明ASPNFP和ASPNF在腫瘤部位均表現(xiàn)出有效的富集效果。該團隊對ASPNFP及其對照材料在體內對腫瘤生長的抑制效果以及腫瘤向肝臟和肺部的轉移進行了評價。這些結果表明，在US照射下ASPNFP可以有效抑制腫瘤的生長及腫瘤向肝臟和肺的轉移。 


圖4. 體內腫瘤富集、治療效果及抗轉移效果的評價


  該團隊研究了ASPNFP在體內的作用機制并評估了ASPNFP對骨轉移相關骨損傷的緩解（圖5）。作者評估了荷瘤小鼠在單次治療后腫瘤部位的活性氧的生成、LPO的水平和谷胱甘肽的水平以及鐵死亡通路相關蛋白的表達水平。這些實驗結果表明，ASPNFP只有在US的照射下才會在腫瘤部位誘導氧化損傷并介導增強型鐵死亡。該團隊對治療后的荷瘤脛骨進行微型計算機斷層掃描（micro-CT），評價骨參數(shù)以及骨轉移部位破骨細胞水平。這些實驗結果表明，ASPNFP加US介導的治療可以最大程度緩解骨轉移相關的骨破壞。 


圖5. 體內治療機制以及骨轉移相關骨損傷的評價


  總之，該納米誘導劑在骨轉移瘤的治療中具有顯著優(yōu)勢：(i)ASPNFP可以聚集在骨轉移瘤部位，在局部US照射下產(chǎn)生1O2，從而實現(xiàn)SDT效應并破壞納米系統(tǒng)的結構來釋放PAO和氧化鐵納米顆粒；(ii)腫瘤微環(huán)境中的聚胺被PAO分解產(chǎn)生丙烯醛和H2O2，后者可以與瘤內H2O2一起被氧化鐵納米顆粒利用，來介導Fenton反應以實現(xiàn)增強型鐵死亡；(iii)SDT、Fenton反應以及聚胺被分解的過程中產(chǎn)生的1O2、·OH和丙烯醛聯(lián)合放大了腫瘤的氧化損傷。


  該研究成果以“Activatable Semiconducting Polymer Nanoinducers Amplify Oxidative Damage via Sono-Ferroptosis for Synergistic Therapy of Bone Metastasis”為題發(fā)表在Nano Letters。東華大學生物與醫(yī)學工程學院碩士研究生張伊婧和上海大學轉化醫(yī)學研究院張琴副研究員為該論文共同第一作者，東華大學生物與醫(yī)學工程學院史向陽教授和李靜超研究員為通訊作者。該研究工作得到國家自然科學基金、上海市科委、上海市高校特聘教授（東方學者）和中央高校基本科研業(yè)務基金的資助。


  文章信息：Yijing Zhang, Qin Zhang, Fengshuo Wang, Meng Li, Xiangyang Shi*, Jingchao Li*, Activatable Semiconducting Polymer Nanoinducers Amplify Oxidative Damage via Sono-Ferroptosis for Synergistic Therapy of Bone Metastasis, Nano Letters, 2023.https://doi.org/10.1021/acs.nanolett.3c02414

  下載：Activatable Semiconducting Polymer Nanoinducers Amplify Oxidative Damage via Sono-Ferroptosis for Synergistic Therapy of Bone Metastasis

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（責任編輯：xu）
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