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東華大學(xué)李靜超 Angew：半導(dǎo)體聚合物納米反應(yīng)器通過超聲觸發(fā)級聯(lián)乳酸消耗用于胰腺癌銅死亡-免疫治療
2024-05-07  來源：高分子科技

  腫瘤微環(huán)境中高水平乳酸不僅促進(jìn)腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移，而且誘導(dǎo)免疫逃逸，導(dǎo)致各種腫瘤治療策略的失敗。乳酸代謝干擾策略可以用于癌癥治療，但乳酸代謝的隨機(jī)紊亂也會引起嚴(yán)重毒副作用，因此乳酸氧化酶（LOx）的控制給藥有望實現(xiàn)有效、安全的癌癥治療。盡管乳酸消耗為癌癥治療提供了一個新方案，但往往需要通過與其他治療方法聯(lián)合以提高療效。銅死亡是一種由銅超載引起的非凋亡細(xì)胞死亡模式，因此銅死亡和乳酸消耗的聯(lián)合有望為癌癥治療提供新策略。



  基于以上背景，東華大學(xué)李靜超團(tuán)隊報道了一種基于半導(dǎo)體聚合物納米反應(yīng)器（SPNLCu）通過超聲觸發(fā)級聯(lián)乳酸消耗策略實現(xiàn)銅死亡-免疫治療（圖1）。SPNLCu主要含有半導(dǎo)體聚合物作為聲敏劑、通過活性氧（ROS）可切割片段偶聯(lián)的乳酸氧化酶（LOx）和Cu2+螯合物。在超聲刺激下，半導(dǎo)體聚合物產(chǎn)生單線態(tài)氧（1O2）切割ROS可切割片段，導(dǎo)致LOx釋放，從而催化乳酸消耗產(chǎn)生過氧化氫（H2O2）。Cu2+在腫瘤微環(huán)境中被還原為Cu+，與生成的H2O2反應(yīng)生成羥基自由基（·OH），通過破壞ROS可切割片段進(jìn)一步促進(jìn)LOx釋放。因此，超聲觸發(fā)LOx級聯(lián)釋放可實現(xiàn)乳酸的有效消耗，從而減輕了乳酸的免疫抑制作用。此外，銅死亡引起免疫原性細(xì)胞死亡(Immunogenic Cell Death, ICD)，從而激活抗腫瘤免疫效應(yīng)。


圖1. SPNLCu的合成路線及抗腫瘤機(jī)制示意圖


  該團(tuán)隊首先通過納米共沉淀技術(shù)制備了有機(jī)半導(dǎo)體聚合物納米顆粒SPN，并通過ROS可切割片段在表面修飾LOx及螯合Cu2+，從而合成SPNLCu。通過類似的方法合成僅Cu2+螯合的SPNCu，其中SPNL和SPNCu為對照材料。為了驗證納米顆粒的成功制備，對三種納米體系進(jìn)行了一系列表征。研究結(jié)果表明，三種SPN均表現(xiàn)出良好的顆粒分散性和均勻的球形形貌并且具有相似的水合粒徑、表面電勢、熒光性能、1O2和·OH產(chǎn)生性能及超聲觸發(fā)的LOx釋放（圖2）。 


圖2. SPNLCu及對照材料的性能表征


  為了在細(xì)胞水平上評估納米顆粒的細(xì)胞毒性，團(tuán)隊評估了Panc02癌細(xì)胞、正常NIH-3T3和人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVEC）的細(xì)胞活力，結(jié)果顯示這些細(xì)胞的細(xì)胞活力均高于85.0%，表明這些納米顆粒具有較低的細(xì)胞毒性。同時研究了治療后癌細(xì)胞內(nèi)ROS產(chǎn)生能力以及乳酸消耗情況，細(xì)胞治療效果顯示出濃度依賴性治療效應(yīng)，并且濃度越高，細(xì)胞活力越低。為了驗證銅死亡效應(yīng)，通過蛋白質(zhì)印跡（WB）評估不同處理后Panc02癌細(xì)胞的鐵氧還蛋白1（FDX1）和二氫硫辛酰胺S-乙酰轉(zhuǎn)移酶（DLAT）的表達(dá)水平，并驗證了銅死亡誘導(dǎo)的ICD效應(yīng)（圖3）。 


圖3. SPNLCu體外治療效果、銅死亡及ICD性能表征


  為了證實納米顆粒在腫瘤中的積累，對皮下Panc02腫瘤小鼠進(jìn)行了體內(nèi)熒光成像。結(jié)果表明，尾靜脈注射后，這些納米顆粒有效地富集到皮下胰腺腫瘤部位。同時評估了對腫瘤進(jìn)行超聲刺激后ROS的產(chǎn)生情況和乳酸消耗水平以及皮下Panc02腫瘤生長的抑制效果，證明了該納米體系聯(lián)合超聲治療手段具有最好的治療效果。為了驗證腫瘤的銅死亡效應(yīng)，利用免疫熒光染色評估腫瘤中FDX1和DLAT的表達(dá)水平，結(jié)果表明SPNLCu + US能有效引起腫瘤細(xì)胞銅死亡和ICD效應(yīng)，并引起體內(nèi)免疫反應(yīng)，從而實現(xiàn)腫瘤生長的有效抑制（圖4）。 


圖4. Panc02荷瘤小鼠皮下模型的體內(nèi)抗腫瘤效應(yīng)評估


  團(tuán)隊利用原位胰腺Panc02-Luc腫瘤小鼠模型評估深層組織腫瘤的體內(nèi)治療效果。納米顆？捎行Ю鄯e到原位胰腺Panc02-Luc腫瘤中，在注射后24小時具有最高的富集量。通過測量生物發(fā)光（BL）信號以評估腫瘤生長，結(jié)果表明SPNLCu + US組在治療14天后腫瘤區(qū)域的BL信號最弱，腫瘤重量最低，抑瘤率高達(dá)92.5%，小鼠在40天內(nèi)的存活率高達(dá)80%。為了評估納米顆粒的抗腫瘤轉(zhuǎn)移效果，通過測量生物發(fā)光（BL）成像觀察治療后第14天小鼠各器官的BL信號。SPNLCu + US組在肝、胃和腸中檢測不到BL信號，而其他組在肝臟、胃和腸道中觀察到不同程度的明顯BL信號。以上結(jié)果證實了納米顆粒（SPNLCu）注射和超聲（US）照射能有效抑制深層原位胰腺腫瘤生長和轉(zhuǎn)移（圖5）。 


圖5. 深層原位胰腺Panc02腫瘤小鼠模型的體內(nèi)抗腫瘤效應(yīng)


  另外，該團(tuán)隊還驗證了該治療策略在具有相對高免疫抑制性促結(jié)締組織增生腫瘤微環(huán)境的原位胰腺KPC-Luc腫瘤模型的深層治療效果。SPNLCu + US組中腫瘤的生長抑制效果最佳，且小鼠在治療40天后表現(xiàn)出80%的最高存活率。這些結(jié)果證實了該治療策略對原位胰腺KPC-Luc腫瘤也具有良好的抗腫瘤效果。另外，在SPNLCu + US組中，各個器官的腫瘤轉(zhuǎn)移被完全抑制。因此，SPNLCu + US在抑制原位胰腺KPC-Luc腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移中也顯示出最高效應(yīng)（圖6）。 


圖6. 深層原位胰腺KPC腫瘤模型的體內(nèi)抗腫瘤效應(yīng)


  綜上所述，該團(tuán)隊構(gòu)建的半導(dǎo)體聚合物納米反應(yīng)器（SPNLCu）可以為癌癥治療提供一種精確有效的乳酸消耗策略。超聲觸發(fā)的級聯(lián)乳酸耗竭可以增強(qiáng)SDT和銅死亡引起的ICD效應(yīng)。值得注意的是，基于SPNLCu的治療可以顯著抑制皮下胰腺腫瘤生長并限制深層原位胰腺Panc02和KPC腫瘤模型的腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移。這項研究首次報道了超聲觸發(fā)的級聯(lián)乳酸消耗策略用于腫瘤治療，在癌癥治療方面展示出巨大的前景。


  該成果以“Sono-Triggered Cascade Lactate Depletion by Semiconducting Polymer Nanoreactors for Cuproptosis-Immunotherapy of Pancreatic Cancer”為題發(fā)表在Angewandte Chemie。東華大學(xué)生物與醫(yī)學(xué)工程學(xué)院博士生于寧悅和碩士生周建輝分別為本論文第一作者和共同第一作者。東華大學(xué)李靜超研究員為本論文通訊作者，北京師范大學(xué)彭紹軍副教授為共同通訊作者。本研究工作得到國家自然科學(xué)基金和上海市科委等項目資助。


  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202405639

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