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  最近，國(guó)科溫州研究院劉勇研究員、溫醫(yī)大附一院李圓鳳博士、溫醫(yī)大附屬口腔醫(yī)院胡榮黨教授團(tuán)隊(duì)，利用超分子逐級(jí)組裝的方式構(gòu)筑了一種全新的超分子光熱級(jí)聯(lián)納米反應(yīng)器，為生物被膜相關(guān)感染的開放性傷口的治療提供了一條潛在的治療方案。該研究成果發(fā)表于國(guó)際頂級(jí)期刊《Advanced Materials》。國(guó)科溫州研究院博士后陳磊和研究實(shí)習(xí)員彭夢(mèng)娜為第一作者。

  開放性創(chuàng)面持續(xù)細(xì)菌感染是導(dǎo)致創(chuàng)口愈合時(shí)間延長(zhǎng)的主要原因。細(xì)菌感染創(chuàng)口的臨床治療包括抗生素治療和創(chuàng)面保護(hù)。然而，抗生素在臨床的廣泛使用為細(xì)菌提供了獲得耐藥性的選擇壓力。此外，細(xì)菌還可以通過由蛋白質(zhì)、胞外細(xì)菌DNA、胞外多糖和酶組成的生物膜來保護(hù)自己免受惡劣條件或藥物的攻擊。生物被膜是耐藥基因的儲(chǔ)存庫(kù)，促進(jìn)基因水平轉(zhuǎn)移。因此，以生物膜方式生長(zhǎng)的細(xì)菌對(duì)常規(guī)抗生素的耐藥性是浮游細(xì)菌的10-1000倍。60%~80%的細(xì)菌感染與創(chuàng)面生物膜形成有關(guān)。毫無疑問，迫切需要開發(fā)有效的非抗生素策略來應(yīng)對(duì)細(xì)菌生物膜感染的創(chuàng)面。

  近年來，許多有效的方法被應(yīng)用于抗菌治療，如化療、光動(dòng)力療法/光催化療法、免疫療法、和聲動(dòng)力療法。光熱療法可以利用光熱劑，通過無創(chuàng)的光照射誘導(dǎo)局部熱療，進(jìn)而破壞病原菌的完整性達(dá)到殺菌的目的。此外，高溫還可以通過使生物被膜固有的生物活性底物（如核酸和蛋白質(zhì)）失活來破壞生物被膜的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。然而，光熱療法的特異性不足，激光穿透力不足等特點(diǎn)限制其在抗菌領(lǐng)域的發(fā)展。而將光熱療法與化學(xué)動(dòng)力學(xué)療法相結(jié)合的協(xié)同治療策略有望解決上述的問題�；瘜W(xué)動(dòng)力學(xué)療法可以通過芬頓或類芬頓反應(yīng)產(chǎn)生劇毒羥基自由基，通過破壞DNA、蛋白質(zhì)和細(xì)胞膜誘導(dǎo)細(xì)菌死亡。另外，化學(xué)動(dòng)力學(xué)療法產(chǎn)生的活性氧可以增加細(xì)菌膜的通透性和對(duì)熱的敏感性，從而達(dá)到協(xié)同抗菌作用。

  基于此，本工作利用殼聚糖修飾的鈀納米立方（CPNC）、葡萄糖氧化酶（GOx）和亞鐵離子（Fe²⁺）之間的多重氫鍵和配位相互作用，通過超分子策略逐級(jí)構(gòu)建了光熱級(jí)聯(lián)納米反應(yīng)器（CPNC@GOx-Fe²⁺）（如圖1所示）。此反應(yīng)器可以整合光熱治療和化學(xué)動(dòng)力學(xué)療法對(duì)細(xì)菌進(jìn)行協(xié)同殺滅，并且可以原位引發(fā)成凝實(shí)現(xiàn)對(duì)傷口的保護(hù)。

圖1. 超分子光熱納米級(jí)聯(lián)反應(yīng)器CPNC@GOx-Fe²⁺的制備及其在促進(jìn)拔牙創(chuàng)面愈合中的應(yīng)用。

  通過逐級(jí)組裝的超分子光熱納米級(jí)聯(lián)反應(yīng)器呈現(xiàn)納米方塊結(jié)構(gòu)，并且尺寸約為247.9納米。其中的各組分通過透射電鏡和X射線電子能譜進(jìn)行了詳細(xì)表征。（圖2）

圖2. 超分子光熱納米級(jí)聯(lián)反應(yīng)器CPNC@GOx-Fe²⁺的材料結(jié)構(gòu)表征。

  在808 nm的近紅外光照下，CPNC@GOx-Fe²⁺展現(xiàn)出良好的光熱效應(yīng)并呈現(xiàn)濃度依賴性，并且具有良好的循環(huán)穩(wěn)定性。通過測(cè)試米氏常數(shù)可以得知，逐級(jí)組裝的過程對(duì)GOx的酶活性并沒有顯著的影響。在弱酸條件下，GOx協(xié)助的級(jí)聯(lián)反應(yīng)過程通過3,3'',5,5''-四甲基聯(lián)苯胺的顯色反應(yīng)進(jìn)行了測(cè)試并且產(chǎn)生的活性氧物種通過電子順磁共振測(cè)試進(jìn)一步證實(shí)為羥基自由基。（圖3）

圖3. 超分子光熱納米級(jí)聯(lián)反應(yīng)器CPNC@GOx-Fe²⁺的光熱性能和GOx輔助的級(jí)聯(lián)反應(yīng)性能表征。

  超分子光熱納米級(jí)聯(lián)反應(yīng)器CPNC@GOx-Fe²⁺對(duì)于變形鏈球菌（S. mutans）展現(xiàn)出良好的協(xié)同殺滅效果，并且對(duì)于S. mutans形成的成熟生物被膜也展現(xiàn)出良好的解離效果。（圖4和圖5）

 圖4. 超分子光熱納米級(jí)聯(lián)反應(yīng)器CPNC@GOx-Fe²⁺的體外抗菌效果評(píng)估。

 圖5. 超分子光熱納米級(jí)聯(lián)反應(yīng)器CPNC@GOx-Fe²⁺生物被膜去除效果的體外評(píng)價(jià)。

  通過蛋白組學(xué)和全原子模擬探究了超分子光熱納米級(jí)聯(lián)反應(yīng)器協(xié)同抗菌的潛在機(jī)理，結(jié)果表明，超分子光熱級(jí)聯(lián)反應(yīng)體系的潛在抗菌機(jī)制包括兩個(gè)方面。首先，級(jí)聯(lián)反應(yīng)過程產(chǎn)生的·OH氧化細(xì)菌膜蛋白和磷脂雙分子層，導(dǎo)致正常生理活動(dòng)受到干擾，細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定。其次，熱效應(yīng)增強(qiáng)了細(xì)胞膜的流動(dòng)性和缺陷，從而協(xié)同增強(qiáng)了對(duì)細(xì)菌膜上·OH的破壞。（圖6和圖7）

圖6. 不同處理后S. mutans的蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)分析。

 圖7. 協(xié)同抗菌作用對(duì)菌膜穩(wěn)定性影響的全原子分子動(dòng)力學(xué)模擬。

  在S. mutans生物膜相關(guān)感染拔牙創(chuàng)口模型中，級(jí)聯(lián)反應(yīng)過程產(chǎn)生的羥基自由基可以啟動(dòng)自由基聚合過程，可以在原位形成水凝膠進(jìn)行創(chuàng)口保護(hù)。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了CPNC@GOx-Fe²⁺的協(xié)同抗菌效果和創(chuàng)口保護(hù)性能，并且能在不影響口腔共生菌群的情況下加快感染拔牙創(chuàng)口愈合。（圖8）

圖8. 體內(nèi)殺菌和口腔微生物群的評(píng)估。

  此工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金 （基金號(hào)52003184, 22103088, 82204940, 52203184和 22275043），中國(guó)博士后科學(xué)基金（基金號(hào)2022M723108）國(guó)科溫州研究院?jiǎn)?dòng)基金（基金號(hào)WIUCASQD2021022和WIUCASQD2021019），浙江省臨床檢驗(yàn)診斷與轉(zhuǎn)化研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（基金號(hào)2022E10022）等資助支持。

  文獻(xiàn)鏈接：https://doi.org/10.1002/adma.202301664

劉勇研究團(tuán)隊(duì)介紹：

  仿生聚合物組裝與功能化課題組，近年來研究領(lǐng)域?yàn)榫哂猩锘钚缘母叻肿硬牧显O(shè)計(jì)、合成及自組裝及其在克服細(xì)菌/癌癥耐藥性方面的應(yīng)用。尤其專注（1）智能響應(yīng)型高分子聚合物的設(shè)計(jì)、合成與表征，納米組裝體制備、分離、多功能化；（2）用于克服細(xì)菌及癌癥耐藥性的智能高分子聚合物納米體系（以臨床需求為導(dǎo)向）；（3）新型高性能抗菌制劑研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化。課題組近五年來在Chem. Soc. Rev., Adv. Mater. (2), Adv. Funct. Mater. (4), ACS Nano (3), Nano Today等雜志上發(fā)表一區(qū)文章30余篇，其中影響因子大于10的文章25篇。

  課題組網(wǎng)站詳見：http://wiucas.ac.cn/group/liuyong/