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武漢理工戴紅蓮和武漢大學(xué)喻愛(ài)喜團(tuán)隊(duì)《Sci. Adv.》：可注射自適應(yīng)H?S緩釋系統(tǒng)調(diào)控神經(jīng)再生微環(huán)境
2023-12-24  來(lái)源：高分子科技

  周?chē)窠?jīng)損傷是致殘率較高的創(chuàng)傷，可導(dǎo)致患者肢體嚴(yán)重功能障礙。周?chē)窠?jīng)再生和功能修復(fù)是尚未解決的臨床難題。周?chē)鷵p傷后，局部發(fā)生氧化應(yīng)激、過(guò)度炎癥、缺血、能量供應(yīng)不足等系列反應(yīng)，導(dǎo)致趨化神經(jīng)生長(zhǎng)因子缺乏和大量抑制神經(jīng)再生因素產(chǎn)生，神經(jīng)再生困難。重建神經(jīng)損傷后的微環(huán)境對(duì)神經(jīng)再生至關(guān)重要。以導(dǎo)管為載體通過(guò)在病灶區(qū)域緩釋藥物已被證明是改善再生微環(huán)境的有效手段，但個(gè)體和損傷程度的差異導(dǎo)致合適藥物調(diào)控時(shí)間和階段仍不明確。此外，現(xiàn)有治療藥物功能單一、血-神經(jīng)屏障也制約了藥物的有效攝取。因此，如何針對(duì)病理微環(huán)境進(jìn)行差異化高效給藥，實(shí)現(xiàn)微環(huán)境動(dòng)態(tài)調(diào)控是重建神經(jīng)再生微環(huán)境的關(guān)鍵。



  基于上述問(wèn)題，武漢理工大學(xué)戴紅蓮團(tuán)隊(duì)與武漢大學(xué)喻愛(ài)喜團(tuán)隊(duì)合作，提出了基于內(nèi)源性活性氧激活H2S緩釋?zhuān)?/span>同時(shí)發(fā)揮其神經(jīng)保護(hù)和治療的神經(jīng)移植物構(gòu)建策略。該策略是以ROS響應(yīng)納米粒子（聚乙二醇單甲醚-聚（L-甲硫氨酸），mPEG-PMet）封裝H2S供體（過(guò)氧硫代氨基甲酸酯，PeroxyTCM），并負(fù)載在可注射溫敏性水凝膠（聚乙二醇單甲醚-聚丙氨酸-聚苯丙氨酸，mPEG-PA-PP）前體溶液中，以注射的方式注入靜電紡絲導(dǎo)管[聚(3S-(甲基)-嗎啉-2,5-二酮-co-ε-己內(nèi)酯，P(MMD-CL)]，構(gòu)建了自適應(yīng)緩釋H2S神經(jīng)導(dǎo)管。其植入后，損傷部位產(chǎn)生的活性氧會(huì)將甲硫氨酸中的硫醚基團(tuán)氧化成親水性的亞砜或砜，導(dǎo)致納米粒子相變釋放出PeroxyTCM，而后PeroxyTCM的硼酸酯基被氧化成酚羥基，分子內(nèi)經(jīng)過(guò)1,6-消除反應(yīng)生成羰基硫 (COS)，COS再被體內(nèi)廣泛存在的碳酸酐酶 (CA) 水解釋放H2S。可注射水凝膠結(jié)合H2S自適應(yīng)釋放高效促進(jìn)了損傷神經(jīng)的再生，這得益于氣體分子H2S優(yōu)異的組織、生理屏障透過(guò)性和多種生理學(xué)效應(yīng)，包括抑制炎癥和氧化應(yīng)激、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞、促進(jìn)血管生成以及恢復(fù)能量代謝。這種基于自適應(yīng)緩釋H2S氣體分子的多效信使策略，克服了傳統(tǒng)藥物治療和損傷神經(jīng)病理微環(huán)境難調(diào)控的瓶頸問(wèn)題，是高效修復(fù)周?chē)窠?jīng)損傷的新探索，亦可為其他神經(jīng)疾病治療及損傷組織修復(fù)的發(fā)展提供新思路。 


構(gòu)建用于PNI修復(fù)的ROS響應(yīng)H2S神經(jīng)導(dǎo)管示意圖 



  可注射自適應(yīng)H2S緩釋系統(tǒng)的可注射性、溫敏性良好，且具有較高的活性氧響應(yīng)靈敏度；丙氨酸的加入改善了PCL的親水性和降解性能，為周?chē)窠?jīng)修復(fù)提供了基體材料。 



  H2S供體進(jìn)入巨噬細(xì)胞后，在H2O2作用下釋放出H2S，調(diào)節(jié)了巨噬細(xì)胞向M2表型極化，降低了炎癥炎癥因子表達(dá)。 



  炎癥反應(yīng)是神經(jīng)再生的第一階段。神經(jīng)損傷后，損傷相關(guān)的分子模式 (DAMP) 和外部感染引發(fā)早期急性炎癥反應(yīng)，在此期間，M1巨噬細(xì)胞占主導(dǎo)地位，發(fā)揮吞噬組織碎片和異物的作用。急性炎癥期過(guò)后，炎癥反應(yīng)逐漸消退，免疫平衡得到恢復(fù)，M2巨噬細(xì)胞逐漸占據(jù)主導(dǎo)地位，并發(fā)揮抗炎和促進(jìn)修復(fù)的作用。H2S可誘導(dǎo)體內(nèi)巨噬細(xì)胞極化為M2表型，抑制炎癥反應(yīng)，加速免疫平衡的恢復(fù)。 



  對(duì)基因表達(dá)數(shù)據(jù)進(jìn)行GO和KEGG富集分析發(fā)現(xiàn)，H2S處理可抑制NF-κB、TNF和IL-17信號(hào)通路，激活鈣信號(hào)通路和cAMP信號(hào)通路，從而減少炎癥和纖維化，激活再生信號(hào)。 



  H2S激活PI3K/Akt信號(hào)通路，促進(jìn)了細(xì)胞增殖和遷移，加速了血管生成。 



  H2S促進(jìn)了神經(jīng)功能恢復(fù)。 



  H2S促進(jìn)神經(jīng)再生機(jī)制：自適應(yīng)緩釋H2S的策略有效且動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)了病灶部位的炎癥、氧化應(yīng)激、缺血和能量供應(yīng)不足問(wèn)題，保護(hù)了受損神經(jīng)并加速移植物中再生微環(huán)境重塑。此外，可注射水凝膠形成的三維多孔結(jié)構(gòu)有助于神經(jīng)細(xì)胞的黏附、增殖和遷移以及“細(xì)胞橋”的形成，隨后H2S促進(jìn)橋上血管極化，從而為驅(qū)動(dòng)軸突生長(zhǎng)的SCs的遷移提供了路徑，加速神經(jīng)再生和功能恢復(fù)。


  該工作以“An injectable and Adaptable Hydrogen Sulfide Delivery System for Modulating neuroregenerative Microenvironment”為題發(fā)表在《Science Advances》期刊上 (DIO: 10.1126/sciadv.adi1078)。武漢理工大學(xué)董獻(xiàn)振博士生和武漢大學(xué)中南醫(yī)院張浩博士為本論文的共同第一作者，武漢理工大學(xué)戴紅蓮研究員、武漢大學(xué)中南醫(yī)院喻愛(ài)喜教授和武漢理工大學(xué)晏樂(lè)三研究員為本論文的共同通訊作者。


  原文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adi1078

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