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澳門大學(xué)代云路課題組《Adv. Sci.》：自降解納米凝膠通過藥物再利用策略重塑腫瘤微環(huán)境以重新激活CD8? T細(xì)胞
2023-05-11  來源：高分子科技

  CD8+ T細(xì)胞因其強(qiáng)大的腫瘤殺傷能力而成為腫瘤免疫學(xué)研究的熱點(diǎn)。大量證據(jù)表明，癌癥免疫療法的成功需要 CD8+ T 細(xì)胞的浸潤和激活。然而，許多患者無法從當(dāng)前的癌癥免疫療法中獲益，因?yàn)槊庖咭种菩阅[瘤微環(huán)境 (TME) 導(dǎo)致 CD8+ T 細(xì)胞缺乏抗腫瘤免疫反應(yīng)。因此，恢復(fù)免疫抑制性 TME 以重新激活細(xì)胞毒性 CD8+ T 細(xì)胞的治療策略可能會增強(qiáng)當(dāng)前癌癥免疫療法的治療效果。


  近日，澳門大學(xué)代云路團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種腫瘤微環(huán)境響應(yīng)的納米凝膠（PMI nanogels）；谒幬镌倮貌呗，材料攜帶了咪喹莫特（Imi）和二甲雙胍（Met）作為免疫調(diào)節(jié)劑，通過激活先天傳感通路和靶向免疫抑制因子來重塑 TME，包括1）促進(jìn)樹突狀細(xì)胞成熟，2）復(fù)極化M2樣腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞，以及 3）下調(diào)PD-L1表達(dá)。最終，PMI 納米凝膠重塑了免疫抑制性 TME 并有效促進(jìn)CD8+ T細(xì)胞浸潤和活化，證明了其作為一種有效的聯(lián)合藥物，可以用于增強(qiáng)抗 PD-1 抗體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。 


圖1. 自降解 PMI 納米凝膠重塑免疫抑制 TME 以重新激活細(xì)胞毒性CD8+ T細(xì)胞用于增強(qiáng)PD-1抗體治療效果的示意圖。


  作者首先合成了具有ROS響應(yīng)的兩親性多酚聚合物（PM）。通過進(jìn)一步螯合鐵離子形成的最終材料，在腫瘤微環(huán)境的生理?xiàng)l件下，會因?yàn)殍F離子產(chǎn)生的類芬頓反應(yīng)，促使材料發(fā)生自降解現(xiàn)象，從而導(dǎo)致攜帶的藥物（Imi）迅速釋放在腫瘤微環(huán)境中。而Met作為前藥，需要通過酸響應(yīng)進(jìn)一步釋放，從而實(shí)現(xiàn)兩種藥物可以靶向不同的細(xì)胞。 


圖2. PMI 納米凝膠的表征。


  在體外實(shí)驗(yàn)中，通過激活A(yù)MPK-NF-κB通路，PMI 在低濃度Met下有效地下調(diào) PD-L1 表達(dá)（圖3）和將M2樣TAMs重新極化為M1表型（圖4）。同時(shí)包封的Imi作為TLR-7激動劑也展示了明顯的促DCs成熟效果（圖4）。 


圖3. PMI納米凝膠下調(diào)腫瘤細(xì)胞的PD-L1表達(dá)。 


圖4. PMI納米凝膠在體外促進(jìn)DCs成熟和巨噬細(xì)胞復(fù)極化。


  在將激活的免疫細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞共同植入構(gòu)建的腫瘤模型中，根據(jù)處理過程，未成熟DCs、M2樣巨噬細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞組成PBS組。根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，PBS組腫瘤生長速度極快，可能與免疫抑制細(xì)胞支持腫瘤生長有關(guān)。而對于Imi和PM組，單一激活的免疫細(xì)胞未能達(dá)到與PMI相同的治療效果。 


圖5. PMI納米凝膠在聯(lián)合植入模型中重新激活了細(xì)胞毒性CD8+ T細(xì)胞。


  隨后，作者在小鼠原位乳腺癌模型中對PMI的重塑免疫抑制TME效果進(jìn)行了評估。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，對于下調(diào)PD-L1的表達(dá)，誘導(dǎo)DCs成熟和將M2樣巨噬細(xì)胞復(fù)極化為M1表型，PMI治療組的治療效果優(yōu)于其他任何單一治療模式。并且隨著免疫抑制的緩解，腫瘤內(nèi)CD8+ T細(xì)胞的表達(dá)也有明顯升高。 


圖6.PMI納米凝膠充分重塑免疫抑制TME以重新激活細(xì)胞毒性CD8+ T細(xì)胞。


  最后，作者假設(shè)與PMI納米凝膠的結(jié)合將通過在重塑的TME中重新激活細(xì)胞毒性CD8+ T細(xì)胞提高PD-1抗體的治療效率。通過對小鼠腫瘤部位CD8+ T細(xì)胞數(shù)量和其表面標(biāo)志物的表達(dá)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)單獨(dú)的PD-1抗體治療后，腫瘤內(nèi)的CD8+ T細(xì)胞因長期暴露于免疫抑制性TME，被轉(zhuǎn)化為衰竭細(xì)胞并損害其功能。而與PMI的聯(lián)合治療不僅導(dǎo)致了最顯著的CD8+ T細(xì)胞浸潤，同時(shí)像GzmB和Ki67作為激活和增殖的標(biāo)志物，也表現(xiàn)出最高的表達(dá)比例。而為了進(jìn)一步證明CD8+ T的作用，作者使用了接受相同聯(lián)合治療的CD8+ T細(xì)胞耗竭小鼠作為對照組。正如預(yù)期的那樣，CD8+ T細(xì)胞的耗竭削弱了抗腫瘤作用，沒有表現(xiàn)出顯著的腫瘤抑制作用。 


圖7. PMI納米凝膠通過重新激活細(xì)胞毒性CD8+ T細(xì)胞來提高PD-1抗體的治療效率。


  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202301661

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