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脂滴（Lipid droplets, LDs）由磷脂單分子表層和中性脂內(nèi)核組成，是細(xì)胞內(nèi)中性脂的主要貯存場(chǎng)所，廣泛存在于多種動(dòng)植物細(xì)胞中。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，脂滴并非是一個(gè)“惰性”的能量貯存器，而是活躍的多功能細(xì)胞器，它的異常與肥胖、II型糖尿病、脂肪肝、高脂血癥和動(dòng)脈粥樣硬化等疾病有著密切的聯(lián)系。因此，脂滴的檢測(cè)對(duì)生物醫(yī)學(xué)研究和臨床診斷具有重要意義。

  近年來(lái)，熒光檢測(cè)方法以其高靈敏性、高分辨率、操作簡(jiǎn)單和價(jià)格低廉等特點(diǎn)逐漸成為生物醫(yī)學(xué)研究的重要研究手段。商業(yè)化的脂滴熒光染料主要有尼羅紅（Nile Red）和BODIPY493/503，但是，這些染料仍存在著一些重要的缺陷：熒光背景強(qiáng)和斯托克斯位移小。更糟糕的是，這些傳統(tǒng)的熒光分子還面臨著聚集誘導(dǎo)淬滅（aggregation-caused quenching，ACQ）的問(wèn)題。ACQ導(dǎo)致這些分子只能在低濃度下使用，在成像中極易因光漂白發(fā)生熒光強(qiáng)度快速減弱。

  從2001年聚集誘導(dǎo)發(fā)光（aggregation-induced emission，AIE）的提出至今，香港科技大學(xué)的唐本忠院士課題組便致力于利用AIE的概念解決傳統(tǒng)熒光分子面臨的問(wèn)題，AIE脂滴熒光探針便是其中的一個(gè)方面。相比傳統(tǒng)的商用熒光染料，AIE脂滴熒光探針在成像中具有亮度高、斯托克斯位移大和光穩(wěn)定性好等優(yōu)點(diǎn)，能滿(mǎn)足研究中細(xì)胞內(nèi)脂滴的跟蹤與分析的要求。

圖1. 雙光子激發(fā)示意圖。

  然而，這些AIE脂滴熒光探針仍然存在激發(fā)波長(zhǎng)短的問(wèn)題，導(dǎo)致在組織切片中具有較強(qiáng)的背景熒光和較低的穿透深度。為了解決這些問(wèn)題，大量的精力投入到合成長(zhǎng)波長(zhǎng)激發(fā)的熒光染料，然而成功的例子卻寥寥無(wú)幾。該方案主要面臨的挑戰(zhàn)是增大分子間共軛引起合成困難、分子量變大、分子疏水性增強(qiáng)、細(xì)胞穿透性降低、紅光量子產(chǎn)率低等問(wèn)題。另一方面，雙光子激發(fā)在生物醫(yī)學(xué)研究和臨床診斷中越來(lái)越受歡迎。雙光子激發(fā)是指物質(zhì)在強(qiáng)激光下同時(shí)吸收兩個(gè)低能量的光子（一般是近紅外光子）而從基態(tài)躍遷到激發(fā)態(tài)的非線(xiàn)性光物理過(guò)程。隨著飛秒泵浦激光器的商業(yè)化，雙光子激發(fā)或熒光成像越來(lái)越普及。相比于單光子激發(fā)，雙光子激發(fā)具有長(zhǎng)波長(zhǎng)激發(fā)、較少的自發(fā)熒光、高3D分辨率、較少的光漂白和較深的組織穿透深度等優(yōu)點(diǎn)。若人們能將AIE特征與雙光子激發(fā)的結(jié)合起來(lái)，構(gòu)建一個(gè)雙光子AIE熒光探針，便可以為脂滴跟蹤和分析提供性能優(yōu)越的生物探針，促進(jìn)脂滴相關(guān)疾病的研究。

圖2. 雙光子AIE脂滴熒光探針的結(jié)構(gòu)、特點(diǎn)及其應(yīng)用。

圖3. 單光子激發(fā)和雙光子激發(fā)的對(duì)比；TPA-BI應(yīng)用于組織切片中的脂滴成像，雙光子激發(fā)明顯降低背景熒光。

  基于課題組前期的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)積累，在近期的工作中，唐本忠院士課題組設(shè)計(jì)了一種AIE探針，即TPA-BI，用于脂滴的雙光子成像。TPA-BI分子采用供體-π-受體（donor-π-acceptor，D-π-A）的結(jié)構(gòu)，其中三苯胺不僅是強(qiáng)電子供體，同時(shí)還是很好的雙光子分子構(gòu)建基元，而B(niǎo)I部分則是AIE的構(gòu)建基元。按照預(yù)期，D-π-A結(jié)構(gòu)的TPA-BI由于存在扭曲分子內(nèi)的電荷轉(zhuǎn)移（TICT），表現(xiàn)出很強(qiáng)的溶劑化效應(yīng)，在非極性環(huán)境下熒光藍(lán)移增強(qiáng)，可以實(shí)現(xiàn)對(duì)脂滴非極性環(huán)境的特異性響應(yīng)。TPA-BI也表現(xiàn)出AIE特征，其斯托克斯位移可達(dá)202 nm。TPA-BI可用410 nm的單光子激發(fā)，同時(shí)也可用840 nm進(jìn)行雙光子激發(fā)，其雙光子吸收截面高達(dá)213 GM。實(shí)驗(yàn)證明TPA-BI非常適合于各種活細(xì)胞系和固定組織切片中的雙光子成像，兼具AIE和雙光子在成像上的優(yōu)點(diǎn)，優(yōu)于商業(yè)染料。這一成果近期發(fā)表在Chemical Science 上，文章的第一作者是香港科技大學(xué)的博士研究生江美娟和顧星桂博士。

論文鏈接：http://pubs.rsc.org/en/content/articlehtml/2017/sc/c7sc01400g