由兩親性分子自組裝形成的囊泡結(jié)構(gòu)，包括脂質(zhì)體囊泡(liposome)和聚合物囊泡(polymersome)，因其類似于細胞的雙分子層膜結(jié)構(gòu)，高效的負載能力和可功能化特性而在藥物控釋領(lǐng)域受到廣泛關(guān)注。具備控制釋放能力的囊泡常常通過引入具有化學刺激響應性的分子，在相應的化學刺激(如pH變化、氧化還原等)下發(fā)生降解、親疏水性轉(zhuǎn)變或共價鍵斷裂等行為來實現(xiàn)，但這一類方法在應用到癌癥治療時往往要求持續(xù)性地改變腫瘤組織周邊化學環(huán)境，這會導致體系化學污染和正常細胞損傷。通過對兩親性分子的結(jié)構(gòu)和在雙分子層內(nèi)的排布方式進行控制和設(shè)計，我們也可以獲得具有物理刺激響應性的囊泡。物理刺激具備遠程、定點調(diào)控的優(yōu)勢，在避免誤傷正常細胞的同時實現(xiàn)精準高效可控的藥物釋放。
圖1. 因膜內(nèi)晶相或液晶相而形成特殊結(jié)構(gòu)的各類脂質(zhì)體囊泡和聚合物囊泡
來自法國國家科學研究中心(CNRS)與巴黎高科化學學院(Chimie ParisTech)聯(lián)合實驗室的李敏慧教授課題組從囊泡膜內(nèi)的分子排布著手，闡述了雙分子層內(nèi)晶相或液晶相結(jié)構(gòu)如何影響囊泡的形貌，以及雙分子層內(nèi)相轉(zhuǎn)變如何引發(fā)囊泡的形貌變化乃至破裂，系統(tǒng)性地整理并介紹了各類能夠?qū)囟、光照、剪切力、電場等物理刺激做出智能性響應?/span>從而實現(xiàn)藥物可控釋放的脂質(zhì)體囊泡和高分子囊泡。基于熱刺激響應的脂質(zhì)體藥物ThermoDox®結(jié)合熱療(thermal therapy)的癌癥治療手段已經(jīng)進入了第三期臨床試驗并取得了可喜的成果。ThermoDox®的囊泡主要由兩種不同結(jié)構(gòu)的磷脂分子組成，在常溫下形成類似足球狀的具有塊狀晶區(qū)(crystalline domain)和晶界(grain boundary)的膜結(jié)構(gòu)，它在熱療作用下能夠選擇性地在腫瘤組織聚集，并在相轉(zhuǎn)變溫度(Tm = 39?42 °C)下發(fā)生晶界的預熔解形成缺陷，從而實現(xiàn)快速的藥物釋放(圖2)。從ThermoDox®開始，綜述逐一討論了近年來科學家們對于利用膜內(nèi)相轉(zhuǎn)變實現(xiàn)物理刺激響應性囊泡的最新研究成果。從具有晶相的剪切力響應性脂質(zhì)體囊泡，到膜內(nèi)結(jié)晶的熱響應性高分子囊泡，再到雙分子層具有液晶相的高分子囊泡。
圖2. ThermoDox®囊泡的假想結(jié)構(gòu)及其熱響應釋藥機制
自2005年開始，李敏慧教授課題組通過將液晶分子引入聚合物側(cè)鏈，系統(tǒng)性的研究報道了含有液晶性高分子的兩親性嵌段共聚物通過自組裝形成的囊泡結(jié)構(gòu)。一種分別由含橫掛偶氮苯液晶分子的聚甲基丙烯酸酯(PMAzo)和聚丁二烯(PBD)構(gòu)成內(nèi)外兩側(cè)分子層(ePBD-iPAzo)的聚合物囊泡具有光刺激響應能力。在360 nm紫外光照刺激下，內(nèi)側(cè)聚合物分子因發(fā)生“向列相液晶?各向同性”的相轉(zhuǎn)變而導致內(nèi)側(cè)分子層面積增加，外側(cè)分子層則維持不變。這種不平衡而產(chǎn)生的自卷曲率導致了孔洞在缺陷處迅速形成，并且隨著雙分子層向外卷曲而擴張(圖3)。這一光響應性變化能夠在幾百毫秒內(nèi)迅速完成。另一類含有豎掛型側(cè)鏈液晶高分子的聚合物囊泡則因為其近晶相液晶分子的層狀排布方式，傾向于形成多面體或橢球形的結(jié)構(gòu)，這樣的結(jié)構(gòu)存在類似于ThermoDox®囊泡的相邊界和缺陷，具備對剪切力或熱刺激進行響應的潛在特性。
圖3. ePBD-iPAzo囊泡在360 nm紫外光刺激下從形成孔洞到孔洞隨著雙分子層向外卷曲而擴張的全過程。在t = 0 ms孔洞形成時可以看到囊泡內(nèi)蔗糖水溶液的釋放；進行到t = 180 ms時囊泡已幾乎完全崩解。
基于對上述研究成果的整理和討論，作者最后對刺激響應性聚合物囊泡作為智能藥物載體的未來作了展望。從對脂質(zhì)體囊泡膜結(jié)構(gòu)內(nèi)相轉(zhuǎn)變的報道(1973)，到第一種具有熱刺激響應性的脂質(zhì)體藥物ThermoDox®進入臨床研究(2014)，經(jīng)過了科學家們四十余年的不懈努力。而對聚合物囊泡的研究僅始于上世紀末，因此我們應該有信心預見在不遠的將來看到刺激響應性聚合物囊泡應用于癌癥、心血管疾病等的高效診斷和藥物治療中。
綜述發(fā)表在Nanoscale (Nanoscale, 2018,10, 6781-6800)，第一作者是浙江大學高分子系博士生鄧揚威，他曾受到中國國家留學基金委的資助到巴黎李敏慧教授課題組進行合作研究。
論文鏈接：http://pubs.rsc.org/en/Content/ArticleLanding/2018/NR/C8NR00923F
