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  人口和環(huán)境問(wèn)題是人類(lèi)面臨的重大問(wèn)題�？诜茉兴幨潜茉械挠行Х绞�，但市場(chǎng)上的避孕藥全部是女用避孕藥。迄今為止，還沒(méi)有一個(gè)男用避孕藥成功上市。

  實(shí)際上人們?cè)谀杏帽茉兴幏矫孢M(jìn)行了大量的研究，但都以失敗告終。棉酚就是其中的一個(gè)例子。（分子式如下圖所示）它是從棉籽中提取的一種天然產(chǎn)物。我們中國(guó)科學(xué)家首先發(fā)現(xiàn)了它的抗生育效果，并在上世紀(jì)七八十年代進(jìn)行了近萬(wàn)例臨床試驗(yàn)，結(jié)果表明這個(gè)藥物具有良好的抗生育效果，并在當(dāng)時(shí)引起全世界的廣泛關(guān)注。但臨床試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)它有兩個(gè)副作用，一個(gè)是可能出現(xiàn)低血鉀癥，另一個(gè)是可能出現(xiàn)無(wú)精子不可逆現(xiàn)象。由于這兩個(gè)嚴(yán)重副作用，1986年武漢國(guó)際棉酚會(huì)議宣布終止棉酚的臨床實(shí)驗(yàn)，從此棉酚作為男用避孕藥的研究陷入低谷。

  為了挽救這一藥物，科學(xué)家進(jìn)行了大量努力，希望提高棉酚的抗生育效果并同時(shí)降低其毒副作用。一些科學(xué)家希望通過(guò)結(jié)構(gòu)修飾達(dá)到這一目的，但合成的棉酚類(lèi)似物的抗生育效果無(wú)一超過(guò)棉酚本身。一些中國(guó)科學(xué)家曾提出低劑量棉酚合并激素給藥的方法，但棉酚劑量?jī)H能降低一半。盡管如此，薛杜普院士仍認(rèn)為這一努力使棉酚作為安全有效和可逆的男用節(jié)育藥露出了一線曙光。

  南開(kāi)大學(xué)張擁軍教授課題組最近提出，利用零級(jí)釋放藥物載體實(shí)現(xiàn)棉酚零級(jí)釋放，可能是提高棉酚的抗生育效果并同時(shí)降低其毒副作用的有效途徑。零級(jí)釋放藥物載體可始終以恒定的速度釋放藥物，因此可將藥物濃度始終維持在治療窗口之中，這樣就能最大限度地發(fā)揮藥物的治療作用，同時(shí)最大限度地減輕它的毒副作用。因此零級(jí)釋放藥物載體被認(rèn)為是最理想的藥物釋放載體。

  利用他們最近發(fā)展的零級(jí)釋放技術(shù)（Biomacromolecules, 2015, 16(7), 2032-2039; Soft Matter, 2016, 12(4), 1085-1092; Scientific Reports, 2017, 7(1), 5524），他們將棉酚和PEG組裝成層層組裝膜，成功地實(shí)現(xiàn)了棉酚的零級(jí)釋放。下圖所示為體外釋放實(shí)驗(yàn)結(jié)果，可見(jiàn)棉酚的釋放完全符合零級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)，其釋放速度全程維持不變，直到全部藥物被釋放完為止。

  將載體埋植在大鼠皮下進(jìn)行體內(nèi)釋放研究，結(jié)果表明，這一載體可使血藥濃度長(zhǎng)時(shí)間保持恒定。例如30層膜可維持血藥濃度恒定長(zhǎng)達(dá)~20天，表明體內(nèi)藥物釋放也符合零級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)。

  和先前的口服給藥相比，零級(jí)釋放的血藥濃度比口服峰值血藥濃度低2個(gè)數(shù)量級(jí)（~35 ng/mL vs 3.6 μg/mL（單次口服10mg/Kg））。其劑量約為~0.44 mg/Kg/day，比口服起效劑量（25mg/Kg/day）低50多倍。盡管劑量如此低，零級(jí)釋放給藥的抗生育效果卻優(yōu)于25mg/Kg/day的口服給藥。如下圖所示，大鼠性器官重量及精子活動(dòng)度都明顯下降，顯示零級(jí)釋放大大提高了棉酚的抗生育效果：

  他們進(jìn)一步研究了給藥期間大鼠血鉀濃度變化，結(jié)果顯示血鉀濃度基本維持恒定，表明零級(jí)釋放可避免低血鉀癥狀的出現(xiàn)。（下圖A）更重要的是，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間的恢復(fù)，大鼠性器官重量（下圖B、C）及精子活動(dòng)度（下圖D）都完全恢復(fù)，顯示零級(jí)釋放可能可以解決棉酚抗生育作用不可逆的問(wèn)題。

  這些結(jié)果表明，利用零級(jí)藥物釋放技術(shù)，不僅可大大提高棉酚的抗生育作用，而且由于劑量的極大降低，可大大減輕其毒副作用。利用這一新技術(shù)可望使這一藥物起死回生。

  這一工作以“Zero-Order Release of Gossypol Improves Its Antifertility Effect and Reduces Its Side Effects Simultaneously”為題發(fā)表于Biomacromolecules, 2018, 19 (6),1918–1925。論文的第一作者為碩士研究生溫娜。通訊作者為關(guān)英副教授、孟慶斌副研究員（軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所）和張擁軍教授。

  論文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.biomac.7b01648