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  傷口閉合在外科手術(shù)中至關(guān)重要。臨床上，60％的傷口在手術(shù)后通過縫合或釘固定。由于軟組織的脆弱性和局部應(yīng)力，機(jī)械閉合可能導(dǎo)致二次損傷，并且需要拆除不可降解的縫合線或釘。迄今為止，大多數(shù)可用粘合劑都有局限性。例如，最廣泛使用的商業(yè)合成粘合劑，氰基丙烯酸酯，具有優(yōu)異的粘合強(qiáng)度，但其不可忽視的細(xì)胞毒性是主要關(guān)注的問題，且其彈性差不能適應(yīng)關(guān)節(jié)皮膚等活動度較大的軟組織黏附。與氰基丙烯酸酯相比，纖維蛋白膠具有良好的生物相容性。然而，由于其粘合強(qiáng)度低，使用時只能作為縫線的輔助使用，并不建議單獨(dú)使用，從而限制了它的應(yīng)用。理想的醫(yī)用膠粘劑的基本特征應(yīng)包含強(qiáng)的黏附力、良好的生物相容性、低成本和簡單的生產(chǎn)制備工藝。
  重慶醫(yī)科大學(xué)張曦木博士團(tuán)隊首次報道了一種用于傷口愈合的基于大鯢皮膚分泌物（the skin secretion of Andrias davidianus，SSAD）的組織粘合劑，SSAD生物膠具有較高的黏附強(qiáng)度，并能保持粘結(jié)界面的柔韌性，可以促進(jìn)皮膚傷口的愈合并在三周內(nèi)完全降解。該研究近期發(fā)表在Advanced Functional Materials 上。
  據(jù)《本草經(jīng)集注》記載，中國人大約1600年前的南北時期就用大鯢的皮膚分泌物來治療燒傷。大鯢皮膚的皮膚腺體在受到刺激時會分泌白色粘液。收集黏液純化，冷凍干燥、研磨后即可得到SSAD 。其主要成分是蛋白質(zhì)、氨基酸、粘多糖及抗菌肽等。
  在體外使用豬皮做為基質(zhì)，測量其粘附性能，結(jié)果表明對于邊緣到邊緣的粘合，SSAD在剪切粘合力為26.66±8.22 kPa，與氰基丙烯酸酯（40.71±3.71 kPa）相比無明顯差異，明顯高于纖維蛋白膠的粘合力（3.76±0.16  kPa），且在搭接剪切試驗和三點(diǎn)彎實驗中進(jìn)一步證明了SSAD在將皮下脂肪組織連接在一起的優(yōu)越性和其所提供的柔軟的結(jié)合。

圖1. SSAD與氰基丙烯酸酯和纖維蛋白膠的體外黏附性能。圖片來源：Adv. Funct. Mater.

  使用SD大鼠皮膚背部切口模型，評價SSAD的體內(nèi)粘附性能，在操作過程中，拍攝紅外熱圖像以記錄溫度變化。根據(jù)拍照觀察，氰基丙烯酸酯產(chǎn)生熱量，使其溫度從34.2±1.6 ℃升至43.2±0.8 ℃，遠(yuǎn)高于其他組的溫度升高。大體圖顯示SSAD治療組幾乎沒有疤痕形成，在所有組中顯示出最佳的治愈效果。從術(shù)后5天的染色結(jié)果發(fā)現(xiàn)SSAD處理后，切口基底膜連續(xù)融合，組織無深孔，而其余對照組可以看見明顯的瘢痕、裂隙或是殘余的材料。

圖2. SSAD的體內(nèi)黏附效果。圖片來源：Adv. Funct. Mater.

  促進(jìn)傷口愈合對粘合劑來說也十分重要，為此，作者使用STZ誘導(dǎo)的糖尿病大鼠的皮膚全層缺損評價了SSAD的促皮膚再生能力。由圖3可得出結(jié)論，SSAD促進(jìn)傷口閉合并改善傷口的外觀，而未治療的瘢痕更大并且持續(xù)更長時間。組織學(xué)染色和免疫熒光染色進(jìn)一步顯示SSAD處理組觀察到毛囊、皮脂腺等皮膚附屬器的再生和誘導(dǎo)形成更成熟的肉芽組織，其具有比正常皮膚更多的血管。在該研究工作中，SSAD的促皮膚再生的能力主要?dú)w因于：（1）SSAD含有10種與傷口愈合有關(guān)的蛋白質(zhì)；（2）在三種兩棲類動物（包括大鯢）的皮膚粘液中鑒定出五十六種不同類別的五十種抗菌肽，其中一種對細(xì)菌的發(fā)育有明顯的抑制作用；（3）與未經(jīng)處理的缺損的硬而干燥的表面相比，SSAD可以保持傷口濕潤并有效地保留生物活性細(xì)胞因子，如血小板衍生生長因子（PDGF）和轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）等在初始階段促進(jìn)傷口愈合。

圖3. 評估全層皮膚傷口在體內(nèi)的愈合速度和質(zhì)量。圖片來源：Adv. Funct. Mater.

  作者將SSAD水凝膠皮下植入SD大鼠中以評估其降解、宿主免疫應(yīng)答和與局部組織的相互作用。觀察到植入部位SSAD水凝膠的逐漸減少，在第21天，未發(fā)現(xiàn)SSAD水凝膠和炎性細(xì)胞，這表明SSAD水凝膠可以在體內(nèi)完全降解。該時間也與皮膚愈合階段I-II（2-3周）所需的時間線一致。針對炎性細(xì)胞表面標(biāo)志物的免疫熒光染色表明，隨著時間的推移，淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的數(shù)量均減少，并且在第21天幾乎完全消失。

圖4. SSAD水凝膠在SD大鼠皮下植入模型體內(nèi)的生物相容性和降解。圖片來源：Adv. Funct. Mater.

總結(jié)
  該研究工作首次報道了一種用于傷口愈合應(yīng)用的未經(jīng)修飾的基于SSAD的組織粘合劑。SSAD可以快速（<30 s）關(guān)閉大鼠出血性皮膚切口并有效治愈糖尿病SD大鼠的全皮缺損。此外，SSAD可在3周內(nèi)在體內(nèi)徹底降解，伴有輕度炎癥。預(yù)計SSAD的低成本、環(huán)保生產(chǎn)、促進(jìn)傷口愈合能力和良好的生物相容性為無縫線傷口閉合提供了一種有前景和實用的選擇。目前的研究所示SSAD可能會克服目前使用的外科膠水相關(guān)的一些限制，并且可能用于治療其他內(nèi)部精細(xì)器官和組織上的傷口。
  該文的第一作者和通訊作者單位均為重慶醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院。其中，重慶醫(yī)科大學(xué)鄧君、湯穎穎和陸軍軍醫(yī)大學(xué)的張慶博士為該文的共同一作，重慶醫(yī)科大學(xué)的張曦木、哈佛醫(yī)學(xué)院的Yu Shrike Zhang和重慶醫(yī)科大學(xué)的張紅梅為該文的共同通訊作者。

  論文鏈接 https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/adfm.201809110