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  順鉑及其衍生物已被廣泛用于治療癌癥，但是它們的臨床療效依然受到全身毒性和耐藥性的限制。這些局限性促使人們?cè)O(shè)計(jì)合成非鉑類抗癌金屬配合物，以試圖緩解順鉑類配合物帶來的全身毒性和抗藥性。其中，具有d⁸電子組態(tài)的銠(I)配合物與鉑(II)配合物是等電子體，且同為平面方形配位結(jié)構(gòu)，是一類有競(jìng)爭(zhēng)力的抗癌藥物。盡管已有一些具有抗癌活性的銠(I)配合物研究，但據(jù)所知，異腈基銠(I)配合物作為抗癌金屬藥物至今尚未有報(bào)道。該類銠(I)配合物在濃溶液中傾向于自聚集形成低聚物，并且基于Rh(I)···Rh(I)相互作用，可使其中某些銠(I)配合物展示出強(qiáng)的近紅外（NIR）磷光。這一特性督促研究人員發(fā)展基于異氰基銠(I)配合物的金屬類抗腫瘤藥物，并且通過近紅外磷光成像來原位監(jiān)測(cè)腫瘤的變化。

圖1. 含銠(I)的棒狀膠束EARh-1，EARh-2和EARh-3的靜電自組裝示意圖

  前期，卜偉鋒教授課題組利用陽離子型鉑(II)配合物和陰離子嵌段共聚物之間的靜電超分子組裝，發(fā)展了以鉑(II)配合物離子微區(qū)為核，以中性高分子為殼層的聚合物納米膠束體系（Chem. Commun. 2011, 47, 9336; Langmuir 2015, 31, 2262; Soft Matter 2017, 13, 4791; J. Mater. Chem. C 2017, 5, 12500）。其中，源于Pt···Pt和π-π堆積相互作用的³MMLCT磷光發(fā)射顯著增強(qiáng)，纖維狀膠束具有顯著的電荷導(dǎo)電性。在這些工作的基礎(chǔ)上，他們進(jìn)一步在水中制備了穩(wěn)定的，具有近紅外磷光的棒狀異氰基銠(I)配合物基的聚合物納米膠束（圖1），并將其應(yīng)用于乳腺癌細(xì)胞系荷瘤裸鼠的活體近紅外磷光成像和抗腫瘤研究。

圖2. 在Rh-1(0.1 mmol·L^-1)的溶液中滴加E₁₃₆-b-A₂₈的紫外可見吸收（a和b）光譜變化([-COO]^-/[Rh(C≡N-2,6-xylyl)₄]⁺ = 0，0.2，0.4，0.6，0.8，1.0，1.2，1.4，1.6，1.8，和2.0)，（c）Rh-1、EARh-1、EARh-2和EARh-3(Rh-1的濃度為0.1 mmol·L?1)的水溶液圖片，（d）Rh-1、EARh-1、EARh-2和EARh-3的校正后的發(fā)射光譜。

  含銠(I)配合物的聚合物納米膠束是由聚氧乙烯-聚丙烯酸鈉嵌段共聚物（E_n-b-A_m）和[Rh(C≡N-2,6-xylyl)₄]⁺(1/2SO₄)^-（Rh-1）在水中通過靜電作用形成的，利用紫外-可見吸收光譜可監(jiān)測(cè)這一自組裝過程（圖2）。在將濃的E₁₃₆-b-A₂₈水溶液滴加到稀的Rh-1水溶液的過程中，發(fā)現(xiàn)418和530 nm處單體和二聚體的吸收帶逐漸下降，而620 nm處的三聚體或三聚體以上的低聚物的吸收帶逐漸增強(qiáng)，并在[-COO]-/[Rh(C≡N-2,6-xylyl)₄]⁺的化學(xué)計(jì)量比為1:1時(shí)達(dá)到飽和（EARh-1），在570 nm處出現(xiàn)吸收等吸收點(diǎn)。同樣，在E₁₃₆-b-A₄₂/Rh-1（EARh-2）和E₁₃₆-b-A₇₂/Rh-1（EARh-3）也觀察到類似的情況。因此，E_n-b-A_m的加入可以增強(qiáng)Rh-1的水溶液中的Rh(I)···Rh(I)相互作用，使得單體和二聚體完全轉(zhuǎn)化成三聚體或三聚體以上的低聚物，對(duì)應(yīng)的溶液顏色也從Rh-1的石藍(lán)色變成深天藍(lán)色（圖2）。同時(shí)，純的Rh-1水溶液的845和1033 nm兩處發(fā)射峰增強(qiáng)且藍(lán)移至812, 940和1013 nm，對(duì)應(yīng)著620 nm處的Rh(I)···Rh(I)相互作用特征吸收帶的增強(qiáng)。這是典型的4dσ*→5pσ磷光激發(fā)態(tài)。值得注意的是，在相同的銠(I)配合物濃度和E_n（n = 136）嵌段聚合度的情況下，隨著A_m嵌段聚合度增大，EARh-1、EARh-2和EARh-3的發(fā)光逐漸增強(qiáng)。類似的發(fā)光增強(qiáng)也出現(xiàn)在基于金(I)配合物的聚合物膠束體系中（Soft Matter 2018, 14, 31；Soft Matter 2018, 14, 3521）。

圖3. EARh-1經(jīng)小鼠尾靜脈注射的不同時(shí)間點(diǎn)的活體磷光成像的（a）平均發(fā)光強(qiáng)度、（b）切除的腫瘤及器官的磷光成像和（c）腫瘤組織的H&E切片染色圖

  含銠(I)配合物的聚合物棒狀膠束具有良好的穩(wěn)定性和強(qiáng)的近紅外磷光，可用作近紅外磷光成像探針。EARh-1棒狀膠束的尺寸為95 nm，是活體內(nèi)血液循環(huán)的理想尺寸。其Zeta電勢(shì)為?5.89 mV，在腫瘤中的滯留時(shí)間很長(zhǎng)。因此，EARh-1棒狀膠束不僅可以對(duì)腫瘤區(qū)域進(jìn)行近紅外磷光成像，還精確殺死腫瘤細(xì)胞而不會(huì)明顯的損傷主要器官（圖3）。應(yīng)該指出，由于其在肝臟自然代謝過程會(huì)引起輕微但可恢復(fù)的肝臟損傷。

  這一研究為設(shè)計(jì)兼具有近紅外磷光成像和化療活性的金屬配合物抗癌藥物提供了新的思路。相關(guān)成果以“Rhodium(I) Complex-Based Polymeric Nanomicelles in Water Exhibiting Coexistent Near-Infrared Phosphorescence Imaging and Anticancer Activity in Vivo”為題，發(fā)表于J. Am. Chem. Soc.。該論文的第一作者是蘭州大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院博士生王俊，共同第一作者為北京化工大學(xué)聶井君博士；通訊作者是蘭州大學(xué)卜偉鋒教授，共同通訊作者是北京化工大學(xué)俞丙然副教授。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1021/jacs.9b11013