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  結(jié)核病（Tuberculosis，TB）是由結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis，M.tb）感染引發(fā)的慢性傳染性疾病，是單病原體致死人數(shù)最多的傳染�。ǜ哂诎滩。�，嚴(yán)重威脅人類健康。TB患者咳出的M.tb被健康人吸入后，首先被肺泡巨噬細(xì)胞吞噬并將M.tb運(yùn)送到深部肺組織；被感染的肺泡巨噬細(xì)胞會(huì)招募大量免疫細(xì)胞到達(dá)感染部位，形成結(jié)核結(jié)節(jié)（Granuloma）。結(jié)核結(jié)節(jié)是TB特征性結(jié)構(gòu)，由大量巨噬細(xì)胞緊密排列而成，其中心為“中央壞死區(qū)”，內(nèi)含大量M.tb和與之對(duì)抗而死亡的巨噬細(xì)胞碎片。結(jié)核結(jié)節(jié)的致密結(jié)構(gòu)能夠有效隔離M.tb防止感染擴(kuò)散。但是，當(dāng)人體免疫力下降時(shí)，結(jié)核結(jié)節(jié)內(nèi)的M.tb將大量活化和增殖，引發(fā)活動(dòng)性結(jié)核。更重要的是，結(jié)核結(jié)節(jié)的致密結(jié)構(gòu)嚴(yán)重限制了抗生素進(jìn)入，致使臨床上常規(guī)的多藥聯(lián)合治療方案療效差、療程長(zhǎng)、毒副作用大，從而導(dǎo)致患者依從性差及結(jié)核病的遷延不愈。因此，構(gòu)建靶向結(jié)核結(jié)節(jié)的診療系統(tǒng)有望克服傳統(tǒng)抗生素療法的缺陷，成為結(jié)核病的新型診療方案。

  中山大學(xué)附屬第五醫(yī)院廖玉輝、黃曦、單鴻教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合香港科技大學(xué)唐本忠院士、趙征博士，開發(fā)了集新型聚集發(fā)光（AIE）材料、抗結(jié)核一線藥物利福平（RIF）、雙親性膠束分子（DSPE-PEG₂₀₀₀）為一體的多功能納米膠束。此納米膠束表面的PEG鏈能夠延長(zhǎng)體內(nèi)長(zhǎng)循環(huán)，AIE材料發(fā)射強(qiáng)烈熒光實(shí)現(xiàn)結(jié)核結(jié)節(jié)的體內(nèi)成像和追蹤，AIE材料在激發(fā)光作用下產(chǎn)生大量ROS實(shí)現(xiàn)結(jié)核菌的光動(dòng)力殺傷，納米膠束包裹的RIF實(shí)現(xiàn)結(jié)核病的靶向協(xié)同化療，最終實(shí)現(xiàn)結(jié)核病的精準(zhǔn)診療（圖1）

圖1. 結(jié)核病精準(zhǔn)診療原理圖。Step 1：bottom-up方法合成多功能納米膠束TTD+RIF NPs；Step 2：TTD+RIF NPs通過長(zhǎng)循環(huán)和EPR效應(yīng)實(shí)現(xiàn)結(jié)核結(jié)節(jié)靶向成像和追蹤；Step 3：TTD+RIF NPs實(shí)現(xiàn)結(jié)核菌的光動(dòng)力殺傷合并藥物治療。

  該團(tuán)隊(duì)首先系統(tǒng)合成了新型AIE材料TTD（圖2A），發(fā)現(xiàn)其具有發(fā)射強(qiáng)烈紅色熒光特性（圖2B）、聚集發(fā)光特性（圖2C）和強(qiáng)烈的ROS產(chǎn)生特性。通過bottom-up方式合成TTD+RIF NPs后，可以得到粒徑為~120 nm的球型納米膠束TTD+RIF NPs（圖2D），此NPs除了具備TTD的基本特性之外（圖2E），還包裹了抗結(jié)核一線藥物RIF（圖F），從而實(shí)現(xiàn)結(jié)核菌的協(xié)同化療。

圖2. 新型AIE材料TTD和多功能納米膠束TTD+RIF NPs的合成和表征。

  靜脈注射此多功能納米膠束TTD+RIF NPs到兩種結(jié)節(jié)動(dòng)物模型（圖3）體內(nèi)后，TTD+RIF NPs會(huì)借助其表面的PEG鏈逃避吞噬細(xì)胞的清除而實(shí)現(xiàn)體內(nèi)長(zhǎng)循環(huán)。通過EPR效應(yīng)，TTD+RIF NPs靶向結(jié)節(jié)，實(shí)現(xiàn)結(jié)節(jié)的靶向成像（圖4A,4C），并長(zhǎng)期滯留結(jié)節(jié)部位，實(shí)現(xiàn)單個(gè)結(jié)節(jié)的長(zhǎng)期靶向追蹤（圖4B）。

圖3. (A-C) 海分枝桿菌感染所致斑馬魚神經(jīng)管結(jié)節(jié)模型構(gòu)建；(D-H) 海分枝桿菌感染所致小鼠尾部結(jié)節(jié)模型構(gòu)建

圖4. (A) TTD+RIF NPs實(shí)現(xiàn)斑馬魚結(jié)節(jié)的靶向成像；(B) TTD+RIF NPs實(shí)現(xiàn)斑馬魚單個(gè)結(jié)節(jié)的靶向追蹤；(A) TTD+RIF NPs實(shí)現(xiàn)小鼠尾部結(jié)節(jié)靶向成像。

  對(duì)斑馬魚局部結(jié)節(jié)進(jìn)行光照，相比于單純RIF治療組和PBS組，TTD+RIF NPs能夠顯著殺傷斑馬魚結(jié)節(jié)內(nèi)部的海分枝桿菌（圖5A,5B），斑馬魚生存率大大提高（圖5C）。更重要的是，TTD+RIF NPs還能夠顯著殺傷對(duì)RIF完全耐藥的耐藥性結(jié)核桿菌（圖5D,5F），預(yù)示著TTD+RIF NPs對(duì)治療臨床耐藥性結(jié)核的巨大潛力。綜上，基于聚集發(fā)光的多功能納米膠束TTD+RIF NPs的納米載藥體系可以實(shí)現(xiàn)單個(gè)結(jié)核結(jié)節(jié)的靶向成像和追蹤，能夠顯著殺傷結(jié)節(jié)內(nèi)部的病原菌并對(duì)臨床耐藥菌有殺傷效果，為實(shí)現(xiàn)結(jié)核病精準(zhǔn)診療提供新的思路，具有巨大的臨床應(yīng)用潛力。

圖5. (A-C) TTD+RIF NPs實(shí)現(xiàn)斑馬魚結(jié)節(jié)部位海分枝桿菌的光動(dòng)力殺傷合并藥物治療；(D-F) TTD+RIF NPs實(shí)現(xiàn)耐藥結(jié)核菌的有效殺傷。

  論文信息：Yuhui Liao?, Bin Li?, Zheng Zhao?, Yu Fu, Qingqin Tan, Xingyu Li, Wei Wang, Jialing Yin, Hong Shan*, Ben Zhong Tang*, Xi Huang*. Targeted Theranostics for Tuberculosis: A Rifampicin-Loaded Aggregation-Induced Emission Carrier for Granulomas-Tracking and Anti-Infection. ACS Nano. 10.1021/acsnano.0c00586 (SCI indexed, IF= 13.903; 工程技術(shù)一區(qū))

  論文鏈接：https://doi.org/10.1021/acsnano.0c00586