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  作為一種微創(chuàng)、精確可控和治療效果良好的治療模態(tài)，光熱治療（PTT）-一種利用光熱材料將光能轉(zhuǎn)化為局部過熱，從而殺死癌細胞的治療方式，近年來在前臨床和臨床實踐中獲得了可喜的成就。在最近的一項臨床前瞻性實驗中，美國科學(xué)家將金-硅納米殼 （gold-silica nanoshells， GSN）用于局部熱消融前列腺內(nèi)的低中度腫瘤，結(jié)果鼓舞人心：在94％（15/16）的患者中成功實現(xiàn)了GSN介導(dǎo)的聚焦激光消融，并且展現(xiàn)出良好的安全性。此外，氧化鐵納米顆粒 （NanoTherm, Magforce）已在歐洲被批準用于臨床光熱治療。由于上述臨床應(yīng)用方面的顯著進展，使得腫瘤光熱治療成為一種前景巨大的治療模式，將對癌癥的臨床治療實踐產(chǎn)生重要的意義。盡管如此，作為光熱治療的基石和關(guān)鍵組成部分-光熱劑（PTA），仍然存在著不足和改善的空間。一種理想的光熱劑必須同時滿足多個條件，其中就包括: (1) 優(yōu)良的光熱轉(zhuǎn)換效率和光熱穩(wěn)定性；（2）快速的體內(nèi)降解并被代謝排出體內(nèi)，從而降低潛在的副作用。目前報道的光熱劑，如無機納米材料，具有很高的光熱穩(wěn)定性和光熱轉(zhuǎn)化效率，然而，這些納米顆粒很難被活體代謝，因此，通常將在體內(nèi)停留數(shù)月甚至更長時間，帶來了相應(yīng)的安全隱患。還有一些其他的有機光熱分子，如吲哚菁綠（ICG），雖然表現(xiàn)出令人滿意的生物安全性，但是，快速的體內(nèi)清除使得它們的光熱穩(wěn)定性難以滿足臨床光熱治療的需求。此外，頻繁的施加激光照射，將進一步加速有機光熱劑的降解。雖然光熱穩(wěn)定性的問題可以通過提升注射劑量來解決，但是，這也將導(dǎo)致更高的代謝器官（如肝臟和腎臟）負荷，從而引起新的臨床問題。上述關(guān)于大多數(shù)傳統(tǒng)光熱劑在“光熱穩(wěn)定性”和“快速降解”兩方面的互不兼容的矛盾，是目前發(fā)展光熱療法亟需解決的瓶頸問題。

  如果將光熱劑的“光熱穩(wěn)定性”和“快速降解性”比作硬幣的兩面，那么，如何通過巧妙的設(shè)計，使硬幣“站立”，同時展現(xiàn)出優(yōu)良的光熱穩(wěn)定性和快速降解性，從而實現(xiàn)“理想”的光熱治療，是目前該領(lǐng)域尚未解決的重要科學(xué)問題。黑磷納米片（BPNS），是一種生物兼容且可降解的二維納米材料。作為一種光熱劑，目前已被廣泛應(yīng)用于前臨床腫瘤光熱治療。但是，BPNS是一種對水-氧環(huán)境易感的材料，在體內(nèi)會快速被降解成磷氧化合物（PxOy）, 從而失去光熱治療性能。盡管目前已有多種通過對BPNS進行共價或者非共價的修飾方法被報道，基于此，對黑磷的光熱穩(wěn)定性進行改善，但是，這種改善是以損失優(yōu)異的降解性能作為代價。如何在不損失BPNS的降解性能的基礎(chǔ)上，提升BPNS的光熱性能和治療效果，從而實現(xiàn)“魚和熊掌兼得”，是科學(xué)家追求的目標之一。

  近日，日本國立放射線醫(yī)學(xué)綜合研究所的張明榮（Ming-Rong Zhang）教授課題組，與美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院/布萊根婦女醫(yī)院陶偉（Wei Tao）教授課題組，中國暨南大學(xué)王璐（Lu Wang）教授課題組和哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院/麻省總醫(yī)院Steven Liang 教授課題組合作，在自然子刊《Nature Communications》發(fā)表了題為“Marriage of black phosphorus and Cu²⁺ as effective photothermal agents for PET-guided combination cancer therapy”的最新研究成果。該研究報道了一種新的基于BPNS的光熱劑，為開發(fā)兼具良好“光熱穩(wěn)定性”和“快速降解性能”的光熱劑提供了一種可行的解決方案。

圖1. 基于BP@Cu的納米藥物的光熱治療研究示意圖。

  本成果中，作者將二價金屬銅離子(Cu²⁺)與BPNS進行有機結(jié)合，實現(xiàn)了“一舉多得”的效果。該設(shè)計的優(yōu)勢主要表現(xiàn)為: (1) BPNS可以高效負載Cu²⁺; （2）基于Cu的納米材料（如硫化銅納米顆粒）是良好的光熱劑，因此，BPNS 與 Cu 可以實現(xiàn)協(xié)同光熱作用，進一步提升光熱治療性能；（3）Cu(II) 可以與P(0) 發(fā)生氧化還原反應(yīng)，從而促進BPNS的降解；（4）反應(yīng)生成的Cu(I)離子是一種類Fenton 反應(yīng)催化劑，可以與腫瘤微環(huán)境中的H₂O₂發(fā)生反應(yīng)，從而產(chǎn)生高濃度的?OH自由基，對癌細胞進行殺傷，進而實現(xiàn)化學(xué)動力學(xué)治療（Chemodynamic therapy）聯(lián)合的光熱治療; (5) Cu-64是一種常用的對納米藥物進行示蹤的正電子發(fā)射核素，可以用于正電子發(fā)射斷層掃描成像（PET）和β-線治療，目前已用于多項臨床研究。本設(shè)計中，作者通過對BPNS進行Cu-64標記，不會改變納米藥物的本來的結(jié)構(gòu)，從而實現(xiàn)了對納米藥物精準的體內(nèi)動態(tài)和代謝的示蹤和反映。與傳統(tǒng)的光學(xué)成像（如近紅外，光聲成像）相比，具有可全身動態(tài)監(jiān)測，定量計算，臨床實踐零距離等多方面的優(yōu)勢，為未來基于BPNS的納米藥物的臨床轉(zhuǎn)化奠定了基礎(chǔ)。

  在實驗結(jié)果部分，作者首先研究了BPNS與Cu(II)之間的相互作用，通過一系列表征手段，如TEM, AFM, UV-VIS-IR，Raman, XPS, EPR等，證實了BPNS 與 Cu(II) 發(fā)生了氧化還原反應(yīng)，生成了Cu(I)。隨后，研究了BP@Cu 復(fù)合材料的光熱性能，結(jié)果表明：Cu(II)與BPNS 產(chǎn)生了光熱效果協(xié)同作用，在808 nm的激光照射下，BPNS@Cu釋放出更多的熱量。為了提升BP@Cu的體外穩(wěn)定性，作者進一步用PEG對BP@Cu進行了包裹，并在表面修飾了整聯(lián)素蛋白（integrin αvβ₃）的靶向多肽（cyclo-RGD）。隨后，作者選取了多種腫瘤細胞對BP@Cu@PEG-RGD的生物學(xué)效應(yīng)進行了評價。結(jié)果顯示：負載了Cu（II）的BPNS具有比BPNS更好的癌細胞殺傷效果。在隨后細胞作用機制研究中，作者證實了BP@Cu誘導(dǎo)了癌細胞內(nèi)更高的活性氧（ROS）水平，從而使癌細胞發(fā)生凋亡和細胞周期抑制。

圖2. 部分對BP@Cu的表征結(jié)果。

  完整的體內(nèi)藥代動力學(xué)和代謝排泄途徑的研究，是納米藥物進行臨床實驗前不可缺少的重要一環(huán)。日本國立放醫(yī)研先進核醫(yī)學(xué)研究部（部長張明榮教授）在過去數(shù)十年，專注于PET藥物的開發(fā)和臨床轉(zhuǎn)化。在Cu-64標記的藥物方面，目前有多種新藥正在進行臨床實驗。基于該部門豐富的藥物轉(zhuǎn)化經(jīng)驗和完備的放藥生產(chǎn)轉(zhuǎn)化平臺，研究人員對BPNS的體內(nèi)分布，動態(tài)，腫瘤富集能力，排泄途徑進行了全面的評價。與其他納米藥物類似，BP@Cu@PEG-RGD 通過尾靜脈注射以后，會迅速被肝臟和脾臟吸收，但是隨著BPNS的緩慢降解，這些納米藥物的尺寸會逐步縮小，并最終從脾臟和肝臟逃逸，重新進入血液循環(huán)。最終隨著不斷降解，部分BPNS將會被腎臟-膀胱通路排出體內(nèi)。作者還考察了BP@Cu@PEG-RGD的腫瘤富集能力。在多種皮下腫瘤模型中，BP@Cu@PEG-RGD展現(xiàn)出在腫瘤組織的不斷累積作用，并在18小時左右達到最高點。這些結(jié)果為隨后施加光熱治療和制定給藥方案提供了重要的參考。

圖3.BP@⁶⁴Cu@PEG-RGD的PET顯像和活體內(nèi)分布和代謝結(jié)果。

  最后，作者研究BP@Cu納米藥物的腫瘤治療效果。結(jié)果表明，通過尾靜脈注射納米藥物，并在808 nm 激光的照射下，BP@Cu_0.4@PEG-RGD 治療的腫瘤幾乎被完全抑制。形成鮮明對比的是，BP@Cu_0.4以及BP@Cu_0.4@PEG 治療的腫瘤治療效果不佳。這是由于BPNS 在腫瘤部位的富集主要是由RGD 介導(dǎo)。最終，作者用PET評價了治療效果，并進一步強調(diào)了PET作為診斷方法在納米藥物開發(fā)和治療效果評價方面的重要作用。

  綜上所述，該文章從目前光熱劑存在的不足出發(fā)，旨在開發(fā)一種理想的光熱劑-兼具良好光熱穩(wěn)定性和降解性能的納米藥物。BPNS作為一種潛在的可臨床轉(zhuǎn)化的納米藥物，目前仍然存在著不足。通過該項研究，作者提出了一種新的提升BPNS 光熱治療效果的方案，并結(jié)合PET成像，為今后推動BPNS的臨床應(yīng)用打下了一定的基礎(chǔ)。文章的第一作者是日本國立放醫(yī)研博士研究員胡寬（Kuan Hu）。日本國立放醫(yī)研主任研究員Lin Xie博士和技術(shù)員Yiding Zhang, 以及美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院/布萊根婦女醫(yī)院Jiang Ouyang對文章做出了重要貢獻。美國哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院/布萊根婦女醫(yī)院Omid C. Farokhzad教授也對該研究提供了重要指導(dǎo)。該研究得到了日本，美國，中國多項基金的支持。

  論文鏈接地址：https://www.nature.com/articles/s41467-020-16513-0