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  植入式生物材料和醫(yī)療器械在臨床中有著廣泛的應(yīng)用，包括組織工程支架，植入假體，藥物緩釋載體，連續(xù)血糖檢測(cè)器等。這些材料植入體內(nèi)后會(huì)被宿主免疫系統(tǒng)識(shí)別，并被認(rèn)為是外來(lái)物，從而在植入體與宿主接觸界面引起一系列免疫反應(yīng)過(guò)程，包括強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)、異物巨細(xì)胞的形成和纖維化，最終導(dǎo)致植入物被纖維膠原包裹，與宿主組織相隔離。這種材料植入后的異物反應(yīng)阻斷了植入體與宿主之間的物質(zhì)信號(hào)傳遞，切斷了營(yíng)養(yǎng)傳輸，導(dǎo)致組織變形和病人痛苦，造成植入失敗。而當(dāng)前報(bào)道的抗異物反應(yīng)材料種類(lèi)很少，許多材料的合成和制備相對(duì)困難。因此，研究和發(fā)現(xiàn)生物相容性好、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單且易大量制備的新型抗異物反應(yīng)材料在生物材料領(lǐng)域具有重要意義。

  近期，劉潤(rùn)輝教授課題組報(bào)道了受絲膠蛋白啟發(fā)的一類(lèi)新型抗黏附和抗植入異物反應(yīng)高分子材料——聚β-絲氨酸（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 9586– 9593）。近日，劉潤(rùn)輝教授課題組報(bào)道了結(jié)構(gòu)更為簡(jiǎn)單、水溶性高、易合成和易大量制備的新一代抗植入異物反應(yīng)高分子材料——聚DL-絲氨酸。該研究成果以“Bio-inspired poly-DL-serine materials resist the foreign-body response”為題發(fā)表在Nature Communications上（Nat. Commun. 2021, 12, 5327）。

  受絲膠蛋白低免疫原性的啟發(fā)，作者推測(cè)基于聚L-絲氨酸（P-L-Ser）的材料能夠抗異物反應(yīng)，但P-L-Ser由于其β-折疊的二級(jí)結(jié)構(gòu)導(dǎo)致其難溶于水，溶解度小于0.1 mg/mL，這極大限制了它的應(yīng)用，這可能是沒(méi)有任何P-L-Ser的應(yīng)用報(bào)道的原因。從P-L-Ser的衍生角度，作者去年報(bào)道了聚β-絲氨酸（β-HS）材料能夠很好的異物反應(yīng)，本研究中，作者將視線(xiàn)轉(zhuǎn)移到與P-L-Ser（α-DL-與α-L-氨基酸的差異）和β-HS（α-與β-氨基酸的差異）結(jié)構(gòu)都接近的聚DL-絲氨酸（PSer）上（圖1）。通過(guò)引入D-絲氨酸來(lái)制備PSer（L-絲氨酸和D-絲氨酸的含量為1:1），是考慮到D-絲氨酸作為神經(jīng)遞質(zhì)，是人體中含量最多的D構(gòu)型氨基酸之一。此外，PSer中的D-絲氨酸打破了聚合物形成β-折疊的趨勢(shì)，使聚合物成為無(wú)規(guī)線(xiàn)團(tuán)構(gòu)型，極大提高了聚合物的水溶性（>500 mg/mL）。更為重要的是，PSer的單體和聚合物合成都可以通過(guò)簡(jiǎn)單的反應(yīng)一步獲得較高的收率，且合成過(guò)程對(duì)水分不敏感，可以在敞口環(huán)境下大量進(jìn)行，這使得PSer具有較低成本、能夠?qū)崿F(xiàn)大量制備，具有非常廣泛的應(yīng)用前景。

圖1. PSer水凝膠的設(shè)計(jì)來(lái)源與優(yōu)勢(shì)

  作者用分子量為3300和8600的水凝膠前體聚合物聚DL-絲氨酸二丙烯酰胺（PSerDA）分別制備PSer3300和PSer8600水凝膠，進(jìn)行小鼠背部皮下植入。用PEG2000和PEG5000水凝膠作對(duì)比。植入1周和2周時(shí)，兩種PEG周?chē)M織出現(xiàn)腫脹和渾濁，炎癥反應(yīng)明顯；切片染色結(jié)果顯示PEG水凝膠周?chē)M織中有著大量的炎癥細(xì)胞，包括大量巨噬細(xì)胞（圖2）。與之形成鮮明對(duì)比的是，兩種PSer水凝膠依然呈現(xiàn)透明狀，周?chē)M織沒(méi)有腫脹的情況，炎癥反應(yīng)較弱，巨噬細(xì)胞數(shù)量明顯少于PEG水凝膠（圖2）。

圖2. 水凝膠小鼠皮下植入1周和2周時(shí)的照片和組織染色情況

  在植入4周和3個(gè)月時(shí)，兩種PEG水凝膠周?chē)幸粚用黠@的炎癥細(xì)胞層，并被致密的纖維膠原包裹；相比之下，兩種PSer水凝膠周?chē)难装Y細(xì)胞層很薄甚至沒(méi)有，周?chē)哪z原密度明顯比PEG低，呈現(xiàn)相對(duì)疏松開(kāi)放的膠原纖維結(jié)構(gòu)（圖3）。此外，PEG水凝膠周?chē)M織新生功能血管較少，而PSer水凝膠周?chē)M織出現(xiàn)大量的新生功能血管（圖3），這有助于植入材料和機(jī)體之間的物質(zhì)交換，包括氧氣、養(yǎng)分等。上述結(jié)果表明PEG水凝膠植入后有明顯的異物反應(yīng)，而PSer水凝膠植入后引起的異物反應(yīng)顯著較低。在水凝膠長(zhǎng)期植入7個(gè)月時(shí)，PEG水凝膠周?chē)睦w維囊結(jié)構(gòu)較植入3個(gè)月時(shí)沒(méi)有顯著變化；而PSer水凝膠周?chē)M織呈現(xiàn)疏松開(kāi)放的膠原結(jié)構(gòu)，展示出優(yōu)異長(zhǎng)效的抗異物反應(yīng)功能（圖3）。

圖3. 水凝膠植入4周和3個(gè)月時(shí)周?chē)M織染色情況 

  為了研究PSer水凝膠低異物反應(yīng)的原因，對(duì)水凝膠植入2周時(shí)周?chē)M織分別進(jìn)行炎癥標(biāo)記物的免疫組化染色以及細(xì)胞因子陣列檢測(cè)，結(jié)果表明PEG水凝膠周?chē)M織中有大量的促炎標(biāo)記物陽(yáng)性表達(dá)，而PSer水凝膠周?chē)M織中的促炎標(biāo)記物陽(yáng)性表達(dá)相對(duì)較少，和未植入水凝膠的Mock組相當(dāng)（圖4）。這一結(jié)果顯示PSer水凝膠抗異物反應(yīng)功能來(lái)源于其不引起組織中促炎因子的過(guò)表達(dá)，而促炎因子的過(guò)表達(dá)在引起植入材料異物反應(yīng)和被膠原纖維包裹的過(guò)程中起到重要作用。

圖4. 水凝膠周?chē)M織炎癥因子表達(dá)量

  作者通過(guò)水凝膠周?chē)M織中的RNA-seq分析來(lái)研究水凝膠植入后造成組織中的基因變化，分別與沒(méi)有植入材料的Mock組做差異基因分析。結(jié)果表明，PEG/Mock比較相對(duì)于PSer/Mock比較擁有更多的差異基因數(shù)目，更小的Qvalue和更高的富集率。與PSer水凝膠相比，PEG水凝膠誘導(dǎo)的與免疫相關(guān)的上調(diào)基因整體上表達(dá)較高（圖5）。PEG水凝膠植入引起了M1型巨噬細(xì)胞、細(xì)胞因子和T細(xì)胞相關(guān)基因總體上的高表達(dá)，而PSer水凝膠植入沒(méi)有顯著引起過(guò)多這些類(lèi)型的基因表達(dá)上調(diào)，PSer水凝膠植入所誘導(dǎo)的大多數(shù)基因表達(dá)的變化與未植入的Mock組相當(dāng)，這解釋了PSer水凝膠低異物反應(yīng)的原因。

圖5. RNA-seq分析

  植入生物材料和醫(yī)療器械頻繁面臨的生物黏附和異物反應(yīng)問(wèn)題嚴(yán)重阻礙了生物材料的發(fā)展和應(yīng)用。PSer聚合物突破了現(xiàn)有材料合成相對(duì)復(fù)雜、溶解度不夠高等問(wèn)題，具有生物相容性好、合成簡(jiǎn)單及易于大量制備、水溶性好等諸多優(yōu)點(diǎn)，使其能夠具備更廣泛的應(yīng)用前景。

  華東理工大學(xué)張東輝博士是該論文的第一作者，華東理工大學(xué)劉潤(rùn)輝教授是通訊作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金委、科技部等基金的資助。

  論文鏈接: https://www.nature.com/articles/s41467-021-25581-9

  下載：Bio-inspired poly-DL-serine materials resist the foreign-body response