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  在臨床上，平坦部玻璃體切除術(shù)(PPV)是治療一些嚴(yán)重的眼科疾病，如增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜脫落、玻璃體出血等，最有效的手段之一。PPV需要對大部分中央玻璃體進(jìn)行切除，在術(shù)后需要一種人工玻璃體替代物來替換原有玻璃體并發(fā)揮其物理和生理功能。因此人工玻璃體替代物在眼外科手術(shù)中十分重要。氣體和硅油是目前臨床上最常用的玻璃體替代物。高表面張力使得氣體具有良好的填充效果，但較低折射率會導(dǎo)致明顯的視力偏差，同時氣體在體內(nèi)的滯留時間也較短。硅油具有透明度好、折射率接近天然玻璃體、粘度高等優(yōu)點。但是，硅油在房水環(huán)境中易乳化，術(shù)后容易引起一系列并發(fā)癥，如眼內(nèi)炎癥、視神經(jīng)萎縮、白內(nèi)障、青光眼等，臨床上的使用仍受到限制。因此，開發(fā)一種新的玻璃體替代物以克服現(xiàn)有替代物的弊端是一個亟需解決的問題。

  在過去的幾十年中，合成的水凝膠因其高含水率、良好的穩(wěn)定性、可控的力學(xué)性能，有望成為更加理想的玻璃替代物。傳統(tǒng)的化學(xué)交聯(lián)水凝膠因其良好的體內(nèi)穩(wěn)定性、較高的機械強度，而被廣泛地研究用于玻璃替代物。但是注射過程會破壞水凝膠的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致其力學(xué)性能下降，在玻璃體腔內(nèi)分布不均勻。同時還需要一種安全的方法來分解水凝膠，并在患者恢復(fù)后將水凝膠去除。超分子水凝膠與傳統(tǒng)的化學(xué)交聯(lián)水凝膠相比具有獨特的剪切稀化和自愈合特性，在眼科微創(chuàng)手術(shù)中可以方便地直接注射和二次去除。然而，超分子水凝膠作為玻璃替代物，在稀釋條件下的力學(xué)強度和穩(wěn)定性較差。盡管多種的水凝膠已經(jīng)被證明具有作為玻璃體替代物的潛力，但如何構(gòu)建一種更加均衡的玻璃體替代物，在一種材料中可同時實現(xiàn)可靠的安全性、長期穩(wěn)定性、良好的機械性能和可注射性，仍然是一個挑戰(zhàn)。

  清華大學(xué)化學(xué)系劉冬生教授與北京大學(xué)第三醫(yī)院眼科張純教授合作在《Adv. Mater. Interfaces》上發(fā)表題為“DNA Supramolecular Hydrogel as a Biocompatible Artificial Vitreous Substitute”的文章（Adv. Mater. Interfaces 2021, 2101321），表明DNA超分子水凝膠是一種更加理想和均衡的新型人工玻璃體替代物。DNA超分子水凝膠是由剛性的DNA基元在生理條件下自組裝而形成的新型超分子水凝膠，無色透明，在體外表現(xiàn)出良好的生物相容性。相比于大多數(shù)超分子水凝膠，DNA超分子水凝膠相對穩(wěn)定，具有較好的力學(xué)強度，可以為視網(wǎng)膜及周圍眼組織提供足夠的支撐。此外， DNA超分子水凝膠良好的分子通透性也可使?fàn)I養(yǎng)物質(zhì)和代謝廢物得以有效運輸，以維持眼內(nèi)微環(huán)境。最后，其優(yōu)良的剪切變稀和自愈合性能使其在手術(shù)中易于注射。DNA超分子水凝膠的這些特性完美地滿足了上述對理想玻璃替代物的要求。

圖 1. DNA超分子水凝膠作為新型人工玻璃體替代物。

  研究者首先測試了DNA超分子水凝膠在37℃下的流變性質(zhì)。在0.1 Hz-10 Hz的頻率范圍內(nèi)，儲能模量(G’)大于損耗模量(G’’)，表明DNA水凝膠成功形成。水凝膠較好的機械強度和穩(wěn)定的粘彈性行為可以為眼內(nèi)組織提供足夠的力學(xué)支撐。之后研究者還證明了DNA水凝膠的剪切稀化性質(zhì)。DNA水凝膠的粘度隨著剪切速率的增加而顯著降低，在階躍進(jìn)應(yīng)變測量中，從高應(yīng)變(100%)切換到低應(yīng)變(1%)后，G ''和G″可以立即恢復(fù)到其初始值。DNA超分子水凝膠的剪切稀化和快速、完全可恢復(fù)性的特點，使其可以輕松地使用注射器注射，從而方便地應(yīng)用于眼外科手術(shù)中。

圖 2. DNA超分子水凝膠的流變及光學(xué)性質(zhì)。（A）DNA超分子水凝膠頻率依賴的剪切流變性能(1%應(yīng)變，37°C)。（B）DNA超分子水凝膠在1%的低剪切應(yīng)變和100%的高剪切應(yīng)變下的階躍應(yīng)變掃描測試結(jié)果（1Hz，37%）。（C）DNA超分子水凝膠在37℃下的透光率隨波長的變化（200 ~ 800 nm）。插圖為DNA超分子水凝膠的照片。（D）在37℃條件下，DNA超分子水凝膠(0.75 wt%)在200 ~ 800 nm范圍內(nèi)的吸收光譜。

  研究者測量了DNA水凝膠在體溫時的物理性質(zhì)，包括pH，密度，含水量和折光系數(shù)，均與天然玻璃體十分接近。此外研究者對DNA水凝膠在200-800nm波長范圍內(nèi)的透光率進(jìn)行了測試，DNA水凝膠在可見光波長內(nèi)（400-800 nm）具有很高的透光率（> 90 %），并且可以過濾掉大部分的紫外光。因此，DNA超分子水凝膠不僅具有良好的透光性，還可以為視網(wǎng)膜提供額外的保護(hù)，有效屏蔽對視網(wǎng)膜有害的紫外線。DNA超分子水凝膠良好的物理性質(zhì)和光學(xué)性能表明其具有作為人工玻璃替代物的潛力。

表1 DNA水凝膠的物理性質(zhì)。

  在此基礎(chǔ)上，本研究進(jìn)一步將其注入兔眼玻璃體腔內(nèi)填充，以觀察水凝膠填充眼內(nèi)的安全性和視網(wǎng)膜支撐性能。分別測量術(shù)前、術(shù)后1天、1周、2周、3周、1月和2月實驗組及對照組的眼壓。術(shù)后1周時，術(shù)眼眼壓與左眼相比并無明顯差異。這是由于DNA超分子水凝膠其獨特的剛性網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)限制了其自身的溶脹效應(yīng)，因此水凝膠不會對眼周組織造成額外的壓迫，也不會導(dǎo)致眼壓升高、房角狹窄或關(guān)閉。研究者通過測量吸出的玻璃體在260 nm處的紫外吸收值，對術(shù)后1周至2個月的DNA含量進(jìn)行定量，從而評估DNA超分子水凝膠的體內(nèi)穩(wěn)定性。在術(shù)后2個月的時間內(nèi)，玻璃體在260 nm處始終保持較高的紫外吸收，表明DNA超分子水凝膠可以穩(wěn)定地維持在玻璃體內(nèi)較長時間，提供持久的填充效應(yīng)。

圖3. (A) 實驗組和對照組在術(shù)前、術(shù)后1d、1w、2w、3w、1m和2m的眼壓；(B)實驗組和對照組玻璃體在術(shù)后1w、2w、3w、1m和2m對260nm紫外光的吸收率。

  眼前節(jié)檢查中，可清楚觀察到術(shù)眼的眼底紅光反射，術(shù)眼的角膜、前房和玻璃體腔內(nèi)均未見到明顯異常。眼底檢查中，可觀察到視網(wǎng)膜平伏在位，視盤邊清色正，視網(wǎng)膜血管走行正常。以上結(jié)果表明，DNA超分子水凝膠展現(xiàn)出了良好的生物相容性，沒有發(fā)生毒性或炎癥反應(yīng)，并能有效支撐眼內(nèi)結(jié)構(gòu)。在術(shù)后1至2月的眼部B超結(jié)果中，可觀察到屈光介質(zhì)始終透明，并且視網(wǎng)膜在位，與眼球內(nèi)壁緊密連接，未見視網(wǎng)膜脫離。該結(jié)果進(jìn)一步證明了DNA水凝膠作為玻璃體替代物具備良好的生物相容性和填充效果，填充后能保持介質(zhì)透明，并未引起玻璃體腔渾濁、出血、視網(wǎng)膜脫離等并發(fā)癥， 利于術(shù)眼恢復(fù)。

圖4. (A)實驗組在術(shù)后1w、2w和2m的眼前節(jié)和（B）眼底照；(C)對照組在術(shù)后1w、2w和2m的眼前節(jié)和（D）眼底照；(A1)星號顯示眼底的紅光反射，箭頭顯示結(jié)膜充血；(A2) 箭頭顯示結(jié)膜充血已消退；(B2, B3, D) 虛線為視盤。

圖5. 眼部B超圖像：(A) 實驗組術(shù)后1m：晶狀體透明（虛線雙凸面型），晶狀體后囊呈高回聲（箭頭），視網(wǎng)膜在位（虛線弧型），玻璃體透明（星號）；(B)實驗組術(shù)后2m；(C)對照組術(shù)后1m；(D) 對照組術(shù)后2m。

  在H&E染色結(jié)果中，術(shù)眼視網(wǎng)膜全層結(jié)構(gòu)基本完整，細(xì)胞排列規(guī)則，未見明顯炎癥、細(xì)胞浸潤、變性、壞死等病理改變。免疫熒光染色顯示，GFAP在視網(wǎng)膜周邊部的表達(dá)都略高于后極部，此由術(shù)后定期反復(fù)抽取玻璃體帶來的干擾所致。此外，在兩組中均未觀察到CD68陽性細(xì)胞（巨噬細(xì)胞），這表明DNA超分子水凝膠幾乎沒有引起其他炎癥反應(yīng)。通過Tunel法行細(xì)胞原位凋亡檢測，在術(shù)眼中觀察到外核層（ONL）和內(nèi)核層（INL）中有少量陽性表達(dá)，但與對照組無顯著區(qū)別。以上結(jié)果均證實了DNA超分子水凝膠的生物相容性和低細(xì)胞毒性，顯示出其作為玻璃體替代物的良好潛能。

圖6. 術(shù)后2月兔眼視網(wǎng)膜組織學(xué)檢查結(jié)果：(A) H&E染色；(B) GFAP+(激活的Müller細(xì)胞，紅色箭頭)；(C)CD68-；(D) Tunel+(凋亡細(xì)胞，亮藍(lán)色及白色箭頭)。GCL：神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層，INL：內(nèi)核層，ONL：外核層。

  本研究探討了DNA超分子水凝膠作為玻璃體替代物的潛在應(yīng)用可能。本研究已證明，DNA超分子水凝膠具備較好的力學(xué)強度、良好的剪切稀化行為和快速恢復(fù)特性，以及包括密度、折射率和透明度在內(nèi)的物理特性，皆證明其適合作為玻璃體替代物。體內(nèi)實驗中，通過兔眼術(shù)后的臨床評估，包括眼壓、前后節(jié)檢查、眼部B超和組織學(xué)染色分析，他們發(fā)現(xiàn)DNA超分子水凝膠具備優(yōu)良的生物相容性。此外，水凝膠在體內(nèi)的穩(wěn)定性良好，具備較長久的填充效果，能夠維持正常的眼壓和視網(wǎng)膜在位，并且不損害眼周組織。該水凝膠作為一種安全的玻璃體替代物，幾乎沒有產(chǎn)生不良反應(yīng)。以上表明，DNA超分子水凝膠具有作為玻璃體替代物的巨大潛能，并為后續(xù)的臨床試驗提供了堅實的基礎(chǔ)。

  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/admi.202101321