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南京大學(xué)武偉/蔣錫群團(tuán)隊(duì)Angew：氟和甜菜堿修飾促進(jìn)蠕蟲(chóng)狀聚合物分子刷透過(guò)血腦屏障
2022-02-13  來(lái)源：高分子科技

  血腦屏障（blood brain barrier, BBB）是藥物由血液循環(huán)到達(dá)腦脊液和腦組織需要克服的重要生物屏障，它可以阻擋98%的小分子物質(zhì)和幾乎所有的大分子物質(zhì)進(jìn)入腦組織，給中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system, CNS）疾病的治療帶來(lái)極大困難。目前，CNS疾病治療的臨床給藥方式包括局部灌注、臨時(shí)打開(kāi)BBB和經(jīng)鼻入腦給藥等。但這些給藥方式存在固有的缺點(diǎn)，比如局部灌注是一種高侵入性的給藥方式，易于引起腦損傷或感染；臨時(shí)打開(kāi)BBB的給藥方式缺乏選擇性，毒素等有害物質(zhì)可能隨同治療藥物一起進(jìn)入腦組織造成神經(jīng)元功能障礙；經(jīng)鼻給藥方式的不足主要在于入腦的藥量不高，而且藥物會(huì)對(duì)鼻黏膜產(chǎn)生刺激和損傷，藥物也會(huì)在鼻黏膜中降解導(dǎo)致利用率降低。另外，利用特異性受體、內(nèi)源性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白或帶正電的納米制劑與帶負(fù)電的細(xì)胞膜之間的非特異性吸附作用等將藥物介導(dǎo)轉(zhuǎn)運(yùn)入腦也是被廣泛研究和使用的方法。常用的受體和轉(zhuǎn)運(yùn)因子包括低密度脂蛋白受體、轉(zhuǎn)鐵蛋白受體、胰島素受體、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1（GLUT1）和膽堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等，但值得注意的是，這些方法遞藥入腦的效率仍處于一個(gè)相對(duì)較低的水平，因此發(fā)展低毒無(wú)創(chuàng)高效的跨越BBB的新策略，是CNS疾病治療領(lǐng)域亟待解決的科學(xué)問(wèn)題。


  近年來(lái)，南京大學(xué)武偉教授/蔣錫群教授團(tuán)隊(duì)深入研究了蠕蟲(chóng)狀聚合物分子刷的合成與生物應(yīng)用，取得一系列重要進(jìn)展（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 20927；Nano Today 2021, 41, 101293；Research 2019, 2391486；Biomater. Sci., 2019, 7, 5124；ACS Macro Lett., 2019, 8, 1623）。近期，該團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)合成了多種尺寸相同、化學(xué)結(jié)構(gòu)不同的蠕蟲(chóng)狀聚合物分子刷，研究了聚甜菜堿和氟修飾對(duì)聚合物分子刷跨越BBB性能的影響，發(fā)現(xiàn)聚甜菜堿和氟修飾可分別顯著提高聚合物分子刷透過(guò)BBB的能力。通過(guò)對(duì)機(jī)制的初步研究，發(fā)現(xiàn)BBB上表達(dá)的甜菜堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白BGT1對(duì)聚甜菜堿修飾的聚合物分子刷跨越BBB起重要作用。氟修飾提高聚合物分子刷透過(guò)BBB的機(jī)制目前尚無(wú)實(shí)驗(yàn)依據(jù)，猜測(cè)可能與修飾后疏水性的增加和表面能的降低有關(guān)。研究人員以DOX作為模型藥物，研究了聚合物分子刷遞藥入腦的性能，發(fā)現(xiàn)聚甜菜堿和氟修飾的聚合物分子刷可以將0.5% ID/g的藥物遞送入健康小鼠的腦組織，這明顯高于靶向低密度脂蛋白受體和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的高分子納米材料遞藥入腦的性能。該工作為遞藥入腦提供了新策略并開(kāi)發(fā)了有臨床應(yīng)用前景的CNS疾病治療的納米藥物載體。

 

  該工作以“Fluorination and Betaine Modification Augment the Blood-Brain Barrier-Crossing Ability of Cylindrical Polymer Brushes”為題于2022年2月10日在線發(fā)表于Angew. Chem. Int. Ed.（DOI：10.1002/anie.202201390）。南京大學(xué)博士生王若男為該工作的第一作者，武偉教授為通訊作者，蔣錫群教授提供了幫助和指導(dǎo)。該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目的支持。 



圖 1 BCPB-F和BCPB跨越BBB示意圖 



圖 2 BCPB-F和BCPB的合成路線


 
圖 3 a-d) BCPB-F(a),BCPB-H(b),BCPB(c),ECPB(d)的AFM照片，Scale bars = 150 nm；e) CPBs的 側(cè)鏈組成、分子量、多分散系數(shù)? 和水合粒徑；f) CPBs的GPC曲線。 



圖4 a) 四種CPBs通過(guò)尾靜脈注射入健康裸鼠體內(nèi)的活體熒光成像，右為注射后72 h剖出的小鼠腦熒光成像；b）活體成像腦部區(qū)域的熒光定量分析；c) 72 h剖出的腦熒光定量分析；d) 72 h時(shí)腦組織切片熒光成像，Scale bars = 200 μm；e）尾靜脈注射四種CPBs遞藥入腦的性能。


 
圖 5 a）BBB體外模型示意圖；b,c）BBB模型穿透率及TEER變化；d）接收細(xì)胞SH-SY5Y的細(xì)胞攝取流式分析；e）不同內(nèi)吞抑制劑存在下CPBs的穿透率；f）betaine和GABA 對(duì)CPBs在DI TNC1和bEnd.3細(xì)胞中的攝取抑制作用。


  原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202201390

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（責(zé)任編輯：Armstrong）
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