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  生物醫(yī)用水凝膠的濕粘附性能是其長效服役于生理環(huán)境的關(guān)鍵。在生理環(huán)境中，水分子在組織表面形成水化層，這阻礙了水凝膠中粘附分子和組織之間的界面接觸。此外，水分子會破壞水凝膠和組織之間的粘附力。近年來，基于貽貝粘附蛋白疏水端基和兒茶酚基團(tuán)協(xié)同的水下粘附機(jī)理被廣泛關(guān)注。然而，兒茶酚衍生物和疏水基團(tuán)種類繁多,水凝膠體內(nèi)服役環(huán)境復(fù)雜，導(dǎo)致仿貽貝濕粘附水凝膠研發(fā)成本高、周期長，而且大量研究數(shù)據(jù)呈現(xiàn)碎片化特征，缺乏系統(tǒng)性和可比較性。因此，仿貽貝濕粘附水凝膠復(fù)雜的分子-結(jié)構(gòu)-性能關(guān)系給其設(shè)計帶來了巨大的挑戰(zhàn)，嚴(yán)重制約了生物醫(yī)用水凝膠的研發(fā)進(jìn)程。

  材料基因組計劃提出了將高通量實驗、理論計算和數(shù)據(jù)庫技術(shù)融合的策略，通過大數(shù)據(jù)技術(shù)優(yōu)化篩選材料的組成和結(jié)構(gòu)以得到更好的目標(biāo)性能，可加快材料從設(shè)計、構(gòu)建到應(yīng)用的研發(fā)速度、降低研發(fā)成本。近日，西南交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院魯雄教授、謝超鳴研究員和成都大學(xué)張紅平研究員基于材料基因組方法，借鑒貽貝水下粘附機(jī)理，利用高通量實驗和理論計算，一次性構(gòu)建了多種不同長度烷基鏈的疏水單體和兒茶酚衍生物組合的仿貽貝水凝膠，并對其濕粘附力進(jìn)行了優(yōu)化和篩選。結(jié)果表明，仿貽貝水凝膠的濕粘附力在很大程度上取決于疏水烷基鏈的長度：在水凝膠網(wǎng)絡(luò)中，較短長度的疏水烷基鏈具有較強(qiáng)的濕粘附強(qiáng)度，其通過有效地“排除”界面水分子，使得兒茶酚基團(tuán)與基底接觸；而較長的疏水烷基鏈在水凝膠網(wǎng)絡(luò)通過強(qiáng)疏水相互作用形成“纏節(jié)”導(dǎo)致水凝膠網(wǎng)絡(luò)的剛性增加，界面“排水”能力減弱，降低了對外力的耗散能力，最終使得濕粘附強(qiáng)度降低。

  除了揭示兒茶酚與烷基鏈對仿貽貝水凝膠濕粘附力的影響，他們發(fā)現(xiàn)該水凝膠還具有超強(qiáng)止血和免疫調(diào)節(jié)的生物學(xué)效應(yīng)，并結(jié)合高通量生物學(xué)評價，探討了兒茶酚和烷基鏈影響水凝膠生物學(xué)效應(yīng)的機(jī)制。兒茶酚與烷基鏈激活 αvβ3和α5β1 整合素，通過Rac和ROCK/MLC/myosin II通路協(xié)同促進(jìn)細(xì)胞粘附和鋪展。更重要的是，隨著網(wǎng)絡(luò)中兒茶酚的加入，水凝膠表現(xiàn)出良好的免疫調(diào)節(jié)能力，可以抑制炎癥，并減輕排異反應(yīng)。此外，在將多巴胺修飾的導(dǎo)電碳納米管（pCNT）引入網(wǎng)絡(luò)后，水凝膠作為濕粘附電極被集成到可穿戴設(shè)備上，可用于在游泳期間連續(xù)監(jiān)測人體心電圖，以及對活體豬心臟進(jìn)行原位電刺激及監(jiān)測。綜上，該工作表明利用高通量制備與表征，結(jié)合理論計算，通過調(diào)控水凝膠關(guān)鍵分子和結(jié)構(gòu)優(yōu)化和篩選其物理化學(xué)及生物學(xué)性能，可變革傳統(tǒng)水凝膠的研發(fā)理念和模式，加速生物醫(yī)用水凝膠的研發(fā)。

  相關(guān)研究以 “Tuning Water-Resistant Networks in Mussel-Inspired Hydrogels for Robust Wet Tissue and Bioelectronic Adhesion”為題發(fā)表在《ACS Nano》。西南交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院魯雄教授、謝超鳴研究員和成都大學(xué)張紅平研究員為共同通訊作者。西南交通大學(xué)博士研究生侯躍為論文的第一作者。該工作得到了國家自然科學(xué)基金、四川省重點研發(fā)計劃等項目支持。

圖1. 基于不同長度疏水單體和兒茶酚衍生物組合對仿貽貝濕粘附水凝膠進(jìn)行高通量篩選。(a) 不同水凝膠的成分：主網(wǎng)絡(luò)（丙烯酰胺（AM）和丙烯酸（AA））、兒茶酚衍生物（多巴胺（DA）、沒食子酸（GA）和表沒食子兒茶素沒食子酸酯（EGCG））和疏水單體（丙烯酸甲酯 (C1)、丙烯酸乙酯 (C2)、丙烯酸丁酯 (C4)、丙烯酸己酯 (C6) 和丙烯酸十二烷基酯 (C12)）。 (b) 自制高通量篩選系統(tǒng)示意圖。 (c) 不同水凝膠對濕玻璃表面的濕粘附強(qiáng)度。（Control：不添加疏水單體）(d) 將濕粘附水凝膠集成到遙控車上，以快速從水中拾取輕物體。 (e) 濕粘附水凝膠用于從水中粘附和拾取重物。 (f) 濕粘附水凝膠在水沖洗下穩(wěn)定地粘附在豬胃上。(g-i) 不同組合的仿貽貝水凝膠的濕粘附機(jī)制示意圖。

圖2. 水凝膠的機(jī)械性能。(a)拉伸應(yīng)力-應(yīng)變曲線，(b) 拉伸強(qiáng)度，(c) 拉伸應(yīng)變，和 (d) 不同水凝膠的彈性模量。PDA-PAM-C2 水凝膠在具有 (e) 不同離子濃度和 (f) pH 值的液體環(huán)境中對玻璃的濕粘附強(qiáng)度。(g) PDA-PAM-C2 水凝膠對豬皮膚的重復(fù)濕粘附強(qiáng)度。(h) 爆破壓力測試示意圖。(i) PDA-PAM 和 PDA-PAM-C2 水凝膠的爆破壓力。

圖3. PDA-PAM-C2 水凝膠在具有水層的玻璃表面上的濕粘附過程的分子動力學(xué) (MD) 模擬。(a) 初始狀態(tài) (0 ps)。(b) 中間狀態(tài) (5 ps)。(c) 最終狀態(tài) (1200 ps)。(d) 濕玻璃表面不同水凝膠的 CED 和 IAE 計算值。

  PDA-PAM-C2 水凝膠具有兒茶酚基團(tuán)和疏水性官能團(tuán)，表現(xiàn)出細(xì)胞親和性并促進(jìn)細(xì)胞粘附。通過高通量轉(zhuǎn)錄組測序發(fā)現(xiàn)GO富集分析中上調(diào)的基因有許多與細(xì)胞粘附相關(guān)。KEGG通路富集分析顯示， “肌動蛋白細(xì)胞骨架調(diào)節(jié)（regulation of actin cytoskeleton）”、“粘著斑（focal adhesion）”和“粘附連接（adherens junction）”通路顯著上調(diào)，這都表明 PDA 和 C2 促進(jìn)了 L929 細(xì)胞的粘附。細(xì)胞粘附相關(guān)基因表達(dá)的差異顯示整合素相關(guān)基因被 PDA-PAM 和 PDA-PAM-C2 水凝膠上調(diào)，這表明 PDA 誘導(dǎo) α5β1 整合素的顯著表達(dá)。對于 PDA-PAM-C2，αvβ3 整合素比其他組上調(diào)更多，表明 PDA 和 C2 對細(xì)胞粘附具有協(xié)同作用。另一方面，大多數(shù)粘著斑蛋白相關(guān)基因在 PDA-PAM 和 PDA- PAM-C2 水凝膠顯著上調(diào)，與這些水凝膠上增加的細(xì)胞粘附相匹配。

圖 4. 濕粘附水凝膠的細(xì)胞粘附性。(a) 培養(yǎng)第 3 天不同水凝膠上細(xì)胞的 CLSM 圖像。藍(lán)色：細(xì)胞核，綠色：粘著斑。(b) 不同水凝膠上每個細(xì)胞的粘著斑面積。 (c) PDA-PAM-C2 與 PAM 水凝膠中所有基因的 GO 分析。 BP：生物過程，MF：分子功能，CC：細(xì)胞成分。 (d) PDA-PAM-C2 與 PAM 水凝膠的富集 KEGG 通路。 (e-g) 差異表達(dá)基因的熱圖分析。 (h) PDA-PAM-C2 水凝膠上細(xì)胞粘附機(jī)制的示意圖。

圖 5. 水凝膠的止血性能。(a) 豬的止血模型示意圖。(b-d) PDA-PAM-C2 水凝膠對豬(b)動脈、(c)心臟和(d)肝臟止血性能的照片。白色箭頭：血液，綠色箭頭：水凝膠。(e) 在大鼠肝出血模型中使用不同水凝膠進(jìn)行手術(shù)和止血的照片。 (f) 180 秒后每種水凝膠的出血量。(g) 不同水凝膠上紅細(xì)胞的 SEM 圖像。(h) 不同組的凝血指數(shù)。(i) PDA-PAM-C2 水凝膠的止血機(jī)制。

圖 6. 水凝膠的體內(nèi)免疫調(diào)節(jié)和傷口修復(fù)能力。(a) 在 SD 大鼠皮下植入 14 天后，水凝膠周圍組織中炎癥和異物反應(yīng)標(biāo)志物的免疫熒光圖像。藍(lán)色：細(xì)胞核，紅色：α-平滑肌肌動蛋白 (α-SMA) 和 T 細(xì)胞 (CD3)。(b) 第 1 天和 (c) 第14天免疫熒光圖像的熒光強(qiáng)度。RAW 264.7細(xì)胞在不同水凝膠上的 (d) M1相關(guān)標(biāo)記物和 (e) M2相關(guān)標(biāo)記物的表達(dá)水平。(f) 在不同時間不同組處理的傷口的照片。(g) 14天后每組切片的蘇木精和伊紅染色。綠色箭頭代表傷口部位新形成的毛囊和膠原蛋白。(h) 新表皮組織厚度的量化。(i) 水凝膠傷口愈合機(jī)制示意圖。

  原文鏈接：https://doi.org/10.1021/acsnano.2c11053