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華中大羅亮教授團(tuán)隊(duì)《Adv. Mater.》：基于剛性共軛聚合物的多價(jià)納米抗體偶聯(lián)物用于阿爾茨海默癥多靶點(diǎn)治療
2023-02-24  來(lái)源：高分子科技

  據(jù)《國(guó)際阿爾茨海默癥報(bào)告2022》報(bào)告顯示，阿爾茲海默癥（AD）在全球的患病率逐年增長(zhǎng)，預(yù)計(jì)到2050年，患者人次將增加至1.5億以上，嚴(yán)重危害人類(lèi)的健康。開(kāi)發(fā)有效的AD治療策略已成為學(xué)術(shù)界及制藥工業(yè)的緊要任務(wù)，但仍面臨重重挑戰(zhàn)。首先，AD的發(fā)生和發(fā)展與大腦中的淀粉樣蛋白（Aβ）聚集密切相關(guān)，然而，目前已開(kāi)發(fā)出的大多Aβ聚集抑制劑由于有限的特異性和效力導(dǎo)致臨床轉(zhuǎn)化前景欠佳。其次，越來(lái)越多的研究表明，在AD復(fù)雜的致病機(jī)制中，腦部病灶區(qū)的氧化應(yīng)激微環(huán)境扮演著重要角色。最后，多靶點(diǎn)治療策略通常需要多個(gè)功能部件的復(fù)雜組裝，這將在很大程度上限制其在生理?xiàng)l件下的應(yīng)用。


  因此，華中科技大學(xué)生命學(xué)院羅亮教授/孟凡玲副教授課題組設(shè)計(jì)并開(kāi)發(fā)了一種基于剛性共軛聚合物聚（deca-4,6-diynedioic acid）（PDDA）的多價(jià)納米抗體偶聯(lián)物，結(jié)合納米抗體工程和高分子材料體系實(shí)現(xiàn)對(duì)AD高效多靶點(diǎn)的治療和干預(yù)（圖1）。課題組前期利用納米抗體的序列可編程性、構(gòu)象特異性及第三互補(bǔ)決定區(qū)（CDR3）與抗原的高親和力，設(shè)計(jì)發(fā)展了一系列工程化納米抗體用于淀粉樣蛋白的抑制（ACS Nano 2021, 15, 13319；Nanoscale, 2022, 14, 2802；Bioconjugate Chem., 2019, 30, 29–33）。本工作中， 研究人員將Aβ的淀粉樣變序列（33-GLMVGGVVIA-42）表達(dá)于人源化納米抗體的CDR3區(qū)以構(gòu)建納米抗體NB。緊接著在NB的羧基末端融合表達(dá)人IL-1β具有免疫刺激但無(wú)炎癥活性的氨基酸序列（163-VQGEESNDK-171），制備了既可以通過(guò)同型相互作用抑制Aβ聚集，又能促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞清除Aβ斑塊的納米抗體NBIL。進(jìn)一步，將NBIL與PDDA共價(jià)連接得到多價(jià)納米抗體偶聯(lián)物PDDA-NBIL（PNBIL）以產(chǎn)生多價(jià)效應(yīng)增強(qiáng)NBIL活性的同時(shí)，PDDA交替的炔-烴主鏈結(jié)構(gòu)促使其能夠與ROS發(fā)生緩慢的氧化反應(yīng)，賦予PNBIL長(zhǎng)效清除ROS的性質(zhì)，有效緩解病灶區(qū)的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)多靶點(diǎn)協(xié)同治療的策略。該研究成果于近期以“Multivalent Nanobody Conjugate with Rigid, Reactive Oxygen Species Scavenging Scaffold for Multi-Target Therapy of Alzheimer’s Disease”為題發(fā)表于《Advanced Materials》。 


圖1. 多價(jià)納米抗體偶聯(lián)物PNBIL的制備及多靶點(diǎn)治療干預(yù)AD的示意圖。


  在該研究中，作者發(fā)現(xiàn)PDDA能夠通過(guò)多價(jià)效應(yīng)顯著提升NBIL（EC50 = 850 nM）結(jié)合Aβ的親和力近100倍（EC50 = 9 nM），進(jìn)而有效增強(qiáng)NBIL抑制Aβ聚集、緩解Aβ神經(jīng)毒性和促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞清除Aβ斑塊的效果。更為重要的是，作者發(fā)現(xiàn)與柔性支架聚丙烯酸（PAA）所介導(dǎo)的多價(jià)效應(yīng)（EC50 = 83 nM）相比，PDDA的剛性主鏈結(jié)構(gòu)通過(guò)影響NBIL的空間排列，表現(xiàn)出更為優(yōu)異的多價(jià)效果，進(jìn)一步突出PDDA剛性主鏈結(jié)構(gòu)的優(yōu)勢(shì)（圖2）。 


圖2. 多價(jià)納米抗體偶聯(lián)物PNBIL結(jié)合Aβ親和力的表征。


  同時(shí)，作者通過(guò)拉曼光譜、活性氧（ROS）清除實(shí)驗(yàn)和細(xì)胞實(shí)驗(yàn)充分證實(shí)了與NBIL共價(jià)偶聯(lián)后的PDDA仍能保留其獨(dú)特的交替炔-烴主鏈結(jié)構(gòu)，并能夠在ROS存在的條件下發(fā)生緩慢地降解，位于1520 cm-1（C=C鍵拉伸）和2120 cm-1（C≡C鍵拉伸）處的拉曼特征峰分別在PNBIL與ROS孵育后的24 h和48 h降低15%和35%，充分表明PNBIL具有長(zhǎng)效清除ROS的能力，進(jìn)而有效緩解神經(jīng)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的氧化應(yīng)激，降低小膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，以及促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)Aβ斑塊的清除。 


圖3. 多價(jià)納米抗體偶聯(lián)物PNBIL緩解氧化應(yīng)激效果的表征。


  最后，作者在海馬內(nèi)顯微注射Aβ和轉(zhuǎn)基因APPswe/PSEN1dE9（APP/PS1）兩種AD動(dòng)物模型中均驗(yàn)證了PNBIL能夠通過(guò)抑制Aβ聚集、緩解氧化應(yīng)激、抑制炎癥反應(yīng)和促進(jìn)Aβ斑塊清除等作用改善AD模型小鼠的學(xué)習(xí)和認(rèn)知障礙，為AD治療提供了新的思路。 


圖4. 多價(jià)納米抗體偶聯(lián)物PNBIL改善AD模型小鼠學(xué)習(xí)和認(rèn)知障礙的表征。


  華中科技大學(xué)生命學(xué)院孟凡玲副教授和博士生趙麗媛為論文共同第一作者，羅亮教授為論文通訊作者。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金（31900904、21877042）的資助。


  此項(xiàng)工作是羅亮教授課題組在生物醫(yī)用共軛高分子材料方向的又一重要成果。羅亮教授團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期致力于共軛高分子材料的設(shè)計(jì)、制備及在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用研究，對(duì)于如何賦予共軛高分子多功能性，促進(jìn)其安全高效地應(yīng)用于生物醫(yī)藥診療領(lǐng)域開(kāi)展了系統(tǒng)深入的探究。近年來(lái)，先后發(fā)展高效靶向拉曼生物成像探針(Nat. Commun. 2020, 11, 81; Nano Lett. 2022, 22, 4544）、CT成像探針(Nat. Commun. 2022, 13, 2625)、熒光檢測(cè)探針(J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 20097)、化學(xué)發(fā)光探針(Adv. Mater. 2020, 32, 2004685）、可視化診療體系(Nat. Commun. 2019, 10, 4781; Nano-Micro Lett. 2021, 13,141; Nat. Commun. 2022, 13, 4553; Nat. Commun. 2022, 13, 6835）等，并探討了此類(lèi)材料的可降解性與降解機(jī)制（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 10054; Chem. Eng. J. 2021, 417, 127890）。團(tuán)隊(duì)研究工作交叉融合高分子材料學(xué)、生物醫(yī)學(xué)工程、醫(yī)學(xué)和藥學(xué)等學(xué)科，并積極推動(dòng)相關(guān)的臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化。


  論文鏈接: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202210879

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