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中科大王育才/蔣為團隊《Nat. Nanotechnol.》：寫進教科書級的發(fā)現(xiàn)，提出納米藥物腫瘤遞送新理論
2023-09-15  來源：高分子科技

  腫瘤血管是納米藥物進入腫瘤組織的主要途徑，因此納米藥物的高效遞送在很大程度上依賴于腫瘤血管系統(tǒng)。目前的研究范式主要基于1986年首次提出的“增強滲透和滯留效應(yīng)”（EPR, Enhanced Permeability and Retention effect）。該理論認為，腫瘤血管內(nèi)皮細胞屏障是納米藥物滲透到腫瘤組織的最后一道防線，納米藥物可以利用腫瘤血管的高滲透性來跨越這一屏障，從而直接進入腫瘤基質(zhì)。然而，臨床前和臨床研究的結(jié)果均顯示，納米藥物對腫瘤的遞送效率仍然不盡如人意。某些研究數(shù)據(jù)甚至表明，納米載體僅能將大約0.7%的藥物有效遞送至腫瘤組織。這一發(fā)現(xiàn)不禁引發(fā)了疑問：是否存在其他尚未被充分認識的機制，這些機制可能在非內(nèi)皮細胞屏障層面阻礙了納米藥物的血管外滲透？



  中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)王育才教授和蔣為副教授團隊利用自主研發(fā)的多層次活體顯微成像技術(shù)，首次明確指出，腫瘤血管外側(cè)存在一層致密的基底膜屏障，該屏障嚴重阻礙了納米藥物的血管外滲透能力，導(dǎo)致納米藥物積累在腫瘤血管外形成“血池”樣的結(jié)構(gòu)（圖1）。 


圖1. 納米顆粒在腫瘤血管外形成血池。


  該研究通過深入的活體顯微成像技術(shù)，解析了這種由基底膜構(gòu)成的納米顆粒“血池”的空間定位、微觀結(jié)構(gòu)以及成因，并進一步揭示了酶降解基底膜能顯著減少“血池”的數(shù)量，從而增強納米藥物的滲透效率。研究還進一步發(fā)展了一個免疫合作驅(qū)動的策略，通過急性炎癥可以誘導(dǎo)血小板活化并聚集在“血池”處，進一步血小板招募中性粒細胞精準定位至血池部位，隨后中性粒細胞跨血管遷移，在基底膜上短暫打開一個動態(tài)“窗口”，從而實現(xiàn)納米藥物火山噴發(fā)式的高效滲透，有效提升了納米藥物在腫瘤組織中的富集和治療效果（圖2）。 


圖2. 急性炎癥誘導(dǎo)的血池噴發(fā)將“困住”的納米顆粒釋放到腫瘤間質(zhì)中。


  總的來說，該工作率先提出基底膜是一道被長期忽視的，阻止納米藥物跨腫瘤血管滲透的新屏障，解析了由基底膜所構(gòu)成的納米藥物“血池”樣新結(jié)構(gòu)；并揭示了誘導(dǎo)急性炎癥可以增強納米藥物的腫瘤血管噴發(fā)效應(yīng)。該研究不僅提出了一種與傳統(tǒng)EPR效應(yīng)截然不同的納米藥物富集創(chuàng)新機理，還為納米藥物在腫瘤治療方面的應(yīng)用提供了新的理論支持，并刷新了對納米藥物跨血管轉(zhuǎn)運機制的整體認知，為該領(lǐng)域的理論和應(yīng)用研究提供了重要的突破（圖3）。 


圖3. 基底膜是阻止納米顆粒進入腫瘤的屏障，通過急性炎癥突破基底膜屏障，誘導(dǎo)火山式噴發(fā)。


  研究成果在以“Breaking through the Basement Membrane Barrier to Improve Nanotherapeutic Delivery to Tumours”為題在線發(fā)表在Nature Nanotechnology上。中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)博士后汪沁、博士生梁啟蕊為該論文共同第一作者，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)王育才教授、蔣為副教授與新加坡國立大學(xué)David Tai Leong教授為本文共同通訊作者；團隊其他成員及合作者也為本研究做出了重要貢獻。


  原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41565-023-01498-W

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