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上科大董怡霄/范國平教授團隊等 ACS Materials Lett. : 雙光子3D打印可控微凝膠通道研究乳腺癌細(xì)胞遷移
2023-11-24  來源：高分子科技

  腫瘤轉(zhuǎn)移是癌癥治療失敗的主要原因。據(jù)估計，至少60%的實體瘤癌癥相關(guān)死亡由轉(zhuǎn)移所引起。腫瘤轉(zhuǎn)移是一個復(fù)雜的動態(tài)過程，主要包括腫瘤細(xì)胞從原發(fā)部位侵襲擴散，通過血液或淋巴管循環(huán)，最終定植到遠(yuǎn)端器官。除了已被廣泛關(guān)注的生化和免疫微環(huán)境因素外，近年來的研究表明來自細(xì)胞外基質(zhì)的物理因素對實體瘤發(fā)展也會產(chǎn)生重要影響。腫瘤細(xì)胞在轉(zhuǎn)移過程中可以通過物理和生化機制破壞周圍組織的結(jié)構(gòu)和功能，從而導(dǎo)致微環(huán)境發(fā)生紊亂。其中大量膠原沉積和交聯(lián)，導(dǎo)致基質(zhì)剛度增加，并且形成狹小的限制環(huán)境，這些物理環(huán)境異常會進一步助長腫瘤的發(fā)生和轉(zhuǎn)移。因此，了解病理性微環(huán)境的機械因素如何動態(tài)調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的運動和轉(zhuǎn)移能力對于癌癥轉(zhuǎn)移的研究和治療是至關(guān)重要的。


  近期，上？萍即髮W(xué)董怡霄/范國平教授團隊與意大利帕多瓦大學(xué)Nicola Elvassore教授團隊合作利用雙光子3D打印方法，在微流控組織芯片上構(gòu)建穩(wěn)定的水凝膠微結(jié)構(gòu)，通過調(diào)節(jié)打印參數(shù)可輕松調(diào)控水凝膠微結(jié)構(gòu)的形態(tài)和彈性模量。研究表明，在該模型中乳腺癌細(xì)胞在更硬的限制環(huán)境中形態(tài)發(fā)生了改變且遷移速度更快，轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析和藥物抑制實驗證實YAP的激活參與了這一過程。該工作以“Tunable hydrogel confinement via on-chip 3D printing for studying cancer cell migration”為題發(fā)表在《ACS Materials Letters》上。 


圖1: “On-chip”雙光子3D打印平臺


  在這項研究中，作者首先開發(fā)了一種光敏性超支化聚乙二醇(PEG)類聚合物。在波長約為700 nm的雙光子激光激發(fā)下，聚合物分子可以高效地進行環(huán)加成交聯(lián)，形成穩(wěn)定的水凝膠微結(jié)構(gòu)。之后，在三通道微流控芯片中填充膠原蛋白模擬三維基質(zhì)環(huán)境，并將光敏聚合物滲透到芯片中，利用雙光子 3D 打印出寬窄和硬度不同的水凝膠微通道。通過在芯片兩側(cè)構(gòu)建營養(yǎng)梯度誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞穿過打印通道。利用活細(xì)胞延時成像，作者發(fā)現(xiàn)在更硬的狹窄通道中，細(xì)胞的遷移速度明顯加快。接下來，作者將遷移中的腫瘤細(xì)胞打孔取出進行轉(zhuǎn)錄組測序。分析結(jié)果和藥物抑制實驗表明在更強限制環(huán)境中，細(xì)胞遷移速度的改變受經(jīng)典力學(xué)信號Yes相關(guān)蛋白（YAP）的激活以及肌動蛋白收縮調(diào)控。綜上所述，利用該“on-chip”雙光子 3D 打印模型可以構(gòu)建較高分辨率且力學(xué)可調(diào)控的水凝膠微結(jié)構(gòu)，并實時觀察和檢測細(xì)胞-環(huán)境相互作用，這為研究力學(xué)微環(huán)境和物理限制因素如何動態(tài)調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的運動和轉(zhuǎn)移能力提供了新的有利工具。同時，該工作是團隊近期利用雙光子 3D 打印技術(shù)進行生物打印研究最新進展之一。在過去幾年中，團隊開發(fā)了一系列光敏聚合材料，通過生物雙光子環(huán)加成反應(yīng)，使其可在大于700-850nm的波長下交聯(lián)，并且實現(xiàn)了在活小鼠的組織內(nèi)打印凝膠結(jié)構(gòu)（Nat. Biomed. Eng. 2020, 4(9):901-915.）；或在體外類器官培養(yǎng)水凝膠中動態(tài)塑造基質(zhì)微環(huán)境，影響3D類器官的細(xì)胞行為（Nat. Commun. 2023, 14(1):3128.）。 


圖2：乳腺癌細(xì)胞在水凝膠限制微通道內(nèi)的遷移。


圖3：更強的限制環(huán)境引起的YAP核易位和激活。


  上海科技大學(xué)博士生錢舒怡和上？萍即髮W(xué)免疫化學(xué)研究所助理研究員董怡霄為本文第一作者。上？萍即髮W(xué)董怡霄助理研究員，范國平教授，意大利帕多瓦大學(xué)Anna Urciuolo教授和Nicola Elvassore教授為共同通訊作者。上？萍即髮W(xué)為第一完成單位。該研究得到了上海市科委項目的支持。


  論文鏈接：https://doi.org/10.1021/acsmaterialslett.3c00853

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