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南開大學(xué)余志林課題組 JACS：開發(fā)了首例活細(xì)胞內(nèi)耗散組裝體系
2023-12-20  來源：高分子科技

  耗散過程是維持生命體機(jī)能的重要手段，廣泛存在于活細(xì)胞中。而耗散自組裝是一種由能量持續(xù)輸入而維持的組裝過程，細(xì)胞中肌動蛋白或微管蛋白組裝結(jié)構(gòu)就是一種典型的耗散組裝過程。因此，發(fā)展人工耗散組裝體系對于構(gòu)建活性生物醫(yī)用材料具有重要意義。然而，受限于生理?xiàng)l件情況復(fù)雜，在胞內(nèi)構(gòu)筑耗散體系極具挑戰(zhàn)，主要原因是難以在細(xì)胞內(nèi)建立可靠的化學(xué)循環(huán)反應(yīng)。


  針對這一難題，南開大學(xué)化學(xué)學(xué)院余志林課題組在《J. Am. Chem. Soc.》期刊上以‘Organelle-Mediated Dissipative Self-Assembly of Peptides in Living Cells’為題（DOI: 10.1021/jacs.3c09202），提出了一種活細(xì)胞中線粒體介導(dǎo)的谷胱甘肽驅(qū)動多肽耗散自組裝體系，通過外源性的多肽分子與內(nèi)源性亞細(xì)胞單元形成非熱力學(xué)平衡納米結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)了胞內(nèi)的多肽耗散組裝，為開發(fā)基于耗散組裝的活性生物材料奠定了基礎(chǔ)，為疾病治療藥物的發(fā)展提供了新材料。 


圖1.活細(xì)胞中由細(xì)胞器介導(dǎo)的GSH驅(qū)動多肽耗散自組裝及其在重新平衡氧化還原和抗炎治療中的作用示意圖


  在前期構(gòu)建多肽可控組裝策略及生物醫(yī)用功能材料的工作基礎(chǔ)之上，余志林團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)合成了一種含有線粒體靶向基團(tuán)3-(3-甲基吡啶基)-丙氨酸和兩個谷胱甘肽（GSH）響應(yīng)的硒亞砜基團(tuán)的六肽PMSeO。多肽PMSeO被GSH還原形成含有硒醚的啞鈴型兩親性多肽基元PMSe，組裝形成納米帶結(jié)構(gòu)，由于帶正電的吡啶基團(tuán)的多價鍵效應(yīng)而靶向線粒體形成亞穩(wěn)態(tài)的多肽-線粒體復(fù)合物。PMSe組裝體同時被線粒體的活性氧（ROS）氧化解組裝，與線粒體解離回到胞質(zhì)再次被GSH還原組裝。耗散組裝循環(huán)不斷消耗細(xì)胞內(nèi)的ROS和GSH，從而緩解巨噬細(xì)胞的氧化應(yīng)激，達(dá)到抗炎的目的。 


圖2. 脂多糖活化巨噬細(xì)胞中線粒體介導(dǎo)的多肽耗散自組裝表征


  通過激光共聚焦顯微鏡和生物電鏡表征，作者觀察到了多肽與線粒體之間振蕩結(jié)合與解離。進(jìn)一步通過ROS探針及ELISA進(jìn)行了活細(xì)胞水平的機(jī)制研究，證明了耗散組裝循環(huán)體系可以同時降低LPS刺激巨噬細(xì)胞ROS水平及促炎因子表達(dá)。細(xì)胞器介導(dǎo)的多肽耗散自組裝的研究結(jié)果證明了該體系的建立為開發(fā)基于耗散組裝的活性生物材料奠定了基礎(chǔ)。 


圖3. 多肽耗散自組裝降低活化巨噬細(xì)胞中ROS水平及和促炎細(xì)胞因子表達(dá)


  這一成果近期發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上。文章的第一作者是南開大學(xué)高分子化學(xué)與物理專業(yè)博士研究生王昊，南開大學(xué)博士研究生宋艷秋為共同第一作者，通訊作者為南開大學(xué)化學(xué)學(xué)院余志林研究員。該研究成果得到了科技部重點(diǎn)研發(fā)項(xiàng)目和國家自然科學(xué)基金委項(xiàng)目等經(jīng)費(fèi)資助。


  余志林課題組長期從事多肽組裝基生物醫(yī)藥材料研究，合成了一系列刺激響應(yīng)非天然氨基酸，構(gòu)筑了具有形貌適應(yīng)性的藥物遞送載體，發(fā)展了多肽組裝基醫(yī)藥材料，用于腫瘤高效診斷與治療。課題組現(xiàn)誠聘助理研究員（博士后1-2名）、招收2024級博士研究生與碩士研究生，歡迎有志于從事多肽研究青年才俊加盟研究團(tuán)隊(duì)（郵箱yzh026@nankai.edu.cn）。


  論文信息：

  Organelle-Mediated Dissipative Self-Assembly of Peptides in Living Cells.

  Hao Wang, Yanqiu Song, Weishu Wang, Ninglin Chen, Binbin Hu, Xin Liu, Zeyu Zhang, and Zhilin Yu*.

  https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.3c09202

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