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青大胡浩、于冰/北化徐福建團(tuán)隊(duì) Biomaterials：負(fù)載多聚脫氧核糖核苷酸納米載體的近紅外響應(yīng)水凝膠用于增強(qiáng)慢性傷口愈合
2024-09-04  來(lái)源：高分子科技

  傷口愈合是一個(gè)復(fù)雜而有序的動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)過(guò)程，涉及一系列細(xì)胞、細(xì)胞因子以及細(xì)胞外基質(zhì)等在時(shí)間和空間上有序的相互作用。然而，慢性傷口，如糖尿病傷口，愈合過(guò)程存在多種不利的誘發(fā)因素，這使得糖尿病傷口很難像正常創(chuàng)面愈合過(guò)程一樣及時(shí)、有規(guī)律的愈合。多脫氧核糖核苷酸（PDRN）作為一種生物活性分子，已被證明對(duì)血管生成、膠原蛋白合成和成纖維細(xì)胞活性有積極影響，這為糖尿病傷口的治療帶來(lái)了新的希望。采用納米藥物遞送系統(tǒng)可提高核酸類(lèi)藥物穩(wěn)定性和生物利用度。因此，設(shè)計(jì)一種針對(duì)慢性傷口修復(fù)的智能控釋水凝膠敷料，提高PDRN胞吞效率與治療效果是一項(xiàng)具有重要意義的工作。


  近期，北京化工大學(xué)徐福建教授團(tuán)隊(duì)和青島大學(xué)于冰教授/胡浩副教授團(tuán)隊(duì)在Biomaterials期刊上發(fā)表了一篇題為An NIR-responsive hydrogel loaded with polydeoxyribonucleotide nano-vectors for enhanced chronic wound healing的研究。作為一種類(lèi)生長(zhǎng)因子的生物活性分子，PDRN天然存在于人類(lèi)胎盤(pán)中，是細(xì)胞內(nèi)生成DNA的原料之一，具有天然的生物相容性。PDRN已被證明在傷口愈合、疤痕修復(fù)、關(guān)節(jié)損傷等方面發(fā)揮強(qiáng)大的抗炎修復(fù)功效，并對(duì)血管新生、膠原合成、成纖維細(xì)胞及成骨細(xì)胞的細(xì)胞活性產(chǎn)生積極的促進(jìn)作用。如圖1所示，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種近紅外光（NIR）響應(yīng)控釋核酸載體的納米復(fù)合水凝膠（稱(chēng)為PCNPs@NIR-gel）。作者首先制備了含有雙鍵的季銨化殼聚糖（QWCSG），并通過(guò)共聚與聚（N-異丙基丙烯酰胺）（PNIPAAm）形成交聯(lián)網(wǎng)絡(luò)。二硫化鉬納米片（MoS2 NSs）和核酸載體（PCNPs）同時(shí)封裝在水凝膠基質(zhì)中。MoS2 NSs與過(guò)氧化二硫酸鉀（KPS）形成氧化還原系統(tǒng)，在溫和的條件下引發(fā)自由基聚合，并固化在水凝膠基質(zhì)中作為交聯(lián)位點(diǎn)。MoS2 NSs可以通過(guò)NIR光熱轉(zhuǎn)換提高水凝膠的溫度，從而觸發(fā)水凝膠的體積收縮并實(shí)現(xiàn)NIR介導(dǎo)的PCNPs釋放。同時(shí)，季銨化殼聚糖賦予了水凝膠抗菌特性。水凝膠敷料引入的局部溫度升高也會(huì)加強(qiáng)抗菌效果。利用糖尿病小鼠全層皮膚缺損模型，驗(yàn)證了PCNPs@NIR-gel對(duì)促進(jìn)創(chuàng)面愈合、促進(jìn)血管生成、減緩炎癥反應(yīng)、引導(dǎo)組織再生的作用。該納米復(fù)合水凝膠整合了生物力學(xué)性能和生物化學(xué)活性，是促進(jìn)慢性糖尿病傷口愈合的優(yōu)秀候選材料。


圖1 納米復(fù)合水凝膠的制備及應(yīng)用示意圖


  由于促炎因子的調(diào)節(jié)不平衡、細(xì)胞增殖受阻和生長(zhǎng)因子的異常調(diào)節(jié)，慢性糖尿病傷口很難像正常傷口愈合那樣有組織和及時(shí)地愈合。研究作者們以NIH 3T3細(xì)胞為模型，驗(yàn)證了在體外近紅外光的作用下，納米復(fù)合水凝膠對(duì)細(xì)胞內(nèi)VEGF蛋白表達(dá)、對(duì)細(xì)胞增殖和遷移的促進(jìn)效果，證明了該復(fù)合水凝膠作為傷口敷料中核酸類(lèi)藥物的有效性（圖2）。PDRN的抗炎作用與巨噬細(xì)胞的表型調(diào)節(jié)有關(guān)，研究作者通過(guò)免疫熒光染色觀察，發(fā)現(xiàn)PDRN可以增強(qiáng)M2活化和減輕炎癥。


圖2 水凝膠促愈合和抗炎作用的體外評(píng)價(jià)


  為了評(píng)估PCNPs@NIR-gel對(duì)慢性糖尿病傷口的愈合效果，研究作者使用糖尿病小鼠建立了全層皮膚缺損模型（圖3）。聯(lián)合實(shí)驗(yàn)組（NO.4）的創(chuàng)面愈合效果最明顯，說(shuō)明其實(shí)現(xiàn)了NIR介導(dǎo)的PCNPs給藥。PDRN的釋放加速了創(chuàng)面愈合過(guò)程。


圖3 納米復(fù)合水凝膠對(duì)糖尿病創(chuàng)面的影響


  為了研究PDRN加速傷口愈合的機(jī)制，作者收集了PCNPs處理的傷口組織進(jìn)行基因轉(zhuǎn)錄分析。PI3K-Akt信號(hào)通路是一種細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，可響應(yīng)細(xì)胞外信號(hào)，促進(jìn)細(xì)胞增殖、生長(zhǎng)和血管生成。cAMP通路的激活抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生并增強(qiáng)白細(xì)胞募集，從而有效終止炎癥過(guò)程。作者認(rèn)為PDRN可以通過(guò)調(diào)節(jié)PI3K-Akt信號(hào)通路和cAMP信號(hào)通路促進(jìn)傷口修復(fù)（圖4）。


圖4 轉(zhuǎn)錄組多維度綜合分析圖


  本研究中，作者利用MoS2 NSs的光熱轉(zhuǎn)換效應(yīng)，實(shí)現(xiàn)了對(duì)復(fù)合凝膠敷料中PCNPs時(shí)間和空間上的精確控制輸送，將類(lèi)似于基因治療的方法應(yīng)用到了傷口修復(fù)問(wèn)題上。所提出的刺激響應(yīng)納米復(fù)合水凝膠為慢性難治性傷口的臨床治療提供了一種新的解決方案。


  上述工作得到了該工作得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金和山東省自然科學(xué)基金的支持。該論文第一作者是青島大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院碩士研究生孫琰禎和李瑤，青島大學(xué)胡浩副教授、于冰教授和北京化工大學(xué)徐福建教授為共同通訊作者。


  此外，作者團(tuán)隊(duì)前期也已提出系列多糖基水凝膠遞送核酸藥物用于創(chuàng)面修復(fù)（Carbohydrate Polymers 2023,300,120298; Biomaterials science 2021,9,5533），推動(dòng)了多糖基水凝膠作為生物醫(yī)用材料的轉(zhuǎn)化應(yīng)用，為臨床傷口修復(fù)提供了新的治療策略。


  原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2024.122789

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（責(zé)任編輯：xu）
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