靶向蛋白質(zhì)降解技術(shù)可以有效干擾蛋白質(zhì)功能和表達(dá)，這其中，基于溶酶體途徑的靶向蛋白降解技術(shù)在近年得到迅速的發(fā)展，大體上分為自噬-溶酶體和內(nèi)吞-溶酶體兩種途徑，可用于胞外蛋白、跨膜蛋白、細(xì)胞器和蛋白多聚體等的降解？缒さ鞍椎慕到馔ǔＲ揽績(nèi)吞-溶酶體途徑完成，其重點在于提高靶標(biāo)蛋白的溶酶體分選效率。除LYTAC技術(shù)里面依賴于溶酶體穿梭受體促進(jìn)蛋白質(zhì)向溶酶體分選的能力，受體配體之間的結(jié)合模式對于靶標(biāo)蛋白結(jié)合后分選至溶酶體也是十分重要的，尤其是受體配體之間的多價結(jié)合。多價結(jié)合的特征是一個生物實體上的多個配體同時結(jié)合到另一個生物實體上的多個受體，在增加配體與受體相互作用之間的親和力和選擇性方面具備重要作用。選擇合適的配體并促進(jìn)配體與受體之間的多價結(jié)合有望實現(xiàn)病理性膜蛋白的靶向降解。
研究表明，endoTAC具有較高密度的靶向肽，與RAGE具有最高的親和力，可更多地聚集在血腦屏障，并通過內(nèi)吞作用更多更快地將RAGE分選至溶酶體內(nèi)發(fā)生降解，有效降低RAGE的表達(dá)。endoTAC的降解行為能夠快速發(fā)生并具有一定的濃度依賴性。進(jìn)一步，利用納米嵌合體的載藥性能，實現(xiàn)對辛伐他汀的精準(zhǔn)遞送來同步升高LRP1的表達(dá)。體內(nèi)外實驗結(jié)果表明，SV@endoTAC能有效降解RAGE，上調(diào)LRP1，修復(fù)血腦屏障，改善AD小鼠行為學(xué)，挽救AD病灶微環(huán)境，并表現(xiàn)出良好的生物安全性和生物相容性，這為靶向蛋白質(zhì)降解技術(shù)在AD中的應(yīng)用提出了可能。
原文鏈接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202411061
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