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天工大高輝/余云健、吉林大學(xué)楊英威 AHM：“雙管齊下”乳酸清除策略用于逆轉(zhuǎn)血管高通透性以治療脂多糖誘導(dǎo)的敗血癥
2025-02-05  來源：高分子科技

  敗血癥是一種嚴(yán)重威脅人類生命但未得到充分重視的疾病，其特征是因血液感染引發(fā)的炎癥反應(yīng)紊亂，導(dǎo)致多器官功能障礙，死亡率高。目前，臨床上尚無針對(duì)敗血癥的特效藥物。作為敗血癥的關(guān)鍵生物標(biāo)志物，乳酸水平與血管通透性及敗血癥相關(guān)死亡率密切相關(guān)。


  有鑒于此，天津工業(yè)大學(xué)的高輝教授和余云健博士團(tuán)隊(duì)聯(lián)合吉林大學(xué)楊英威教授課題組提出了一種“雙管齊下”乳酸清除策略，通過從循環(huán)血液中去除乳酸來改善血管通透性，治療脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的敗血癥。該策略基于包裹乳酸氧化酶（LOX）的中空二氧化錳（HMnO2）納米雜化物，并在其表面修飾具有優(yōu)異主客體識(shí)別性能的柱[5]芳烴（P[5]A）大環(huán)，構(gòu)建了LOX@HMnO2-P[5]A納米雜化系統(tǒng)。這一高生物相容性納米雜化體系能夠通過LOX催化降解直接消耗乳酸，同時(shí)通過P[5]A介導(dǎo)的LPS捕獲，阻斷乳酸生成，從而實(shí)現(xiàn)雙通道乳酸清除，最大程度逆轉(zhuǎn)乳酸介導(dǎo)的血管高通透性。此外，HMnO2內(nèi)核可將乳酸氧化產(chǎn)生的過氧化氫分解為氧氣，進(jìn)一步促進(jìn)乳酸消耗并緩解缺氧性炎癥微環(huán)境。體內(nèi)研究表明，靜脈注射具有長效血液循環(huán)特性的LOX@HMnO2-P[5]A納米雜化體系可有效改善內(nèi)皮屏障功能障礙、炎癥反應(yīng)和多器官損傷，顯著提高LPS誘導(dǎo)的敗血癥模型小鼠的生存率。綜上所述，這種“雙管齊下”乳酸清除策略為敗血癥的高效治療提供了一種極具前景的新途徑。


圖1. LOX@HMnO2-P[5]A納米雜化體系的制備(a)及其在LPS誘導(dǎo)的敗血癥小鼠模型中的治療機(jī)制示意圖(b)


圖2. LOX@HMnO2-P[5]A納米雜化物的制備與表征


圖3. LOX@HMnO2-P[5]A納米雜化物的過氧化氫分解、乳酸消耗及LPS捕獲性能評(píng)估。


圖4. 抑制巨噬細(xì)胞中LPS誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)、阻斷中性粒細(xì)胞的乳酸分泌以及預(yù)防人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs）的內(nèi)皮屏障功能障礙。


圖5. LOX@HMnO2-P[5]A納米雜化物對(duì)LPS誘導(dǎo)敗血癥的治療效果


圖6.重癥敗血癥的生存優(yōu)勢(shì)、治療機(jī)制及體內(nèi)生物相容性


  以上研究成果以“A Dual-Pipeline Lactate Removal Strategy to Reverse Vascular Hyperpermeability for the Management of Lipopolysaccharide-Induced Sepsis”為題發(fā)表在Advanced Healthcare Materials上（DOI: 10.1002/adhm.202403592）。天津工業(yè)大學(xué)碩士研究生葛雙鳳為第一作者，通訊作者為余云健博士、楊英威教授和高輝教授。本研究得到了國家自然科學(xué)基金、國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃及天津市自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目的資助。特別感謝青島大學(xué)王星火教授在大環(huán)合成上給予的大力支持，同時(shí)對(duì)天津工業(yè)大學(xué)分析測(cè)試中心在分析測(cè)試方面提供的幫助表示衷心感謝！


  原文鏈接：https://doi.org/10.1002/adhm.202403592

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