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上海交大竇紅靜團(tuán)隊(duì)/長(zhǎng)征醫(yī)院曲樂(lè)豐、職康康團(tuán)隊(duì) AFM:讓材料“get”血小板的止血技能,甚至比它更牛!
2025-02-09  來(lái)源:高分子科技

一.止血難題:傳統(tǒng)方法不夠用?


  隨著止血技術(shù)的不斷突破,諸多宏觀止血?jiǎng)┠芾米陨斫Y(jié)構(gòu)黏附或填充傷口從而實(shí)現(xiàn)超快止血,但是它們對(duì)易拆卸、抗傷口粘連等協(xié)同的術(shù)后護(hù)理需求仍束手無(wú)策。微納尺度的材料能通過(guò)構(gòu)筑適配傷口微結(jié)構(gòu)的血凝塊實(shí)現(xiàn)更加精準(zhǔn)和動(dòng)態(tài)的止血,但僅能“按程序結(jié)合有限種類(lèi)的細(xì)胞或蛋白,這讓凝血速度血凝塊動(dòng)態(tài)性大打折扣。如何讓材料像人體血小板一樣靈活并加速凝血,成為了亟待解決的難題。


血小板啟發(fā)的微納顆粒:“學(xué)會(huì)”并“超越”血小板的功能


  近日,上海交大竇紅靜團(tuán)隊(duì)聯(lián)合長(zhǎng)征醫(yī)院曲樂(lè)豐、職康康團(tuán)隊(duì),研發(fā)出一種超分子多聚糖納米顆粒,能夠模仿血小板的結(jié)構(gòu)并超越其凝血功能。該替代血小板的顆?赏ㄟ^(guò)超分子力進(jìn)一步組裝為可加工的宏觀超分子材料,在濕態(tài)環(huán)境下響應(yīng)并釋放替代顆粒,瞬時(shí)構(gòu)建自愈合血凝塊,實(shí)現(xiàn)快速止血(圖1)。




  相關(guān)研究以“A Platelet-Substitute-Releasing Supramolecular Material for Cellular Assembly Mediated On-Demand Hemostasis”為題發(fā)表Advanced Functional Materials。


這項(xiàng)替代血小板的顆粒材料有多強(qiáng)?


  1. 像樂(lè)高一樣自由組裝:替代血小板的顆粒通過(guò)超分子力“拼裝”成貼片、涂層等形態(tài),適配不同止血場(chǎng)景。

  2. 遇水秒變“止血戰(zhàn)士”:接觸血液后,顆粒瞬間釋放,與血細(xì)胞、血漿蛋白動(dòng)態(tài)結(jié)合,形成自愈合血凝塊。

  3. 45秒超快止血:在抗凝豬實(shí)驗(yàn)中,肝臟出血45秒止住,動(dòng)脈出血60秒搞定,止血后輕松拆卸,無(wú)二次出血和術(shù)后粘連!對(duì)比傳統(tǒng)止血材料,止血時(shí)間和失血量分別縮短80%85%。


為何能超越血小板?


  天然血小板只能程序化地結(jié)合特定種類(lèi)的、稀少的細(xì)胞或蛋白,而替代血小板的顆粒能同時(shí)黏附血液的主要組份-紅細(xì)胞和白蛋白,超快構(gòu)筑“微米級(jí)血墻”,強(qiáng)度更高、動(dòng)態(tài)性更強(qiáng)!


1. 血小板啟發(fā)的顆粒材料通過(guò)水觸發(fā)可快速釋放內(nèi)部的替代血小板的顆粒并組裝蛋白、細(xì)胞和組織從而實(shí)現(xiàn)高效安全的止血。


替代血小板的顆粒的四大亮點(diǎn):“超越”血小板的本領(lǐng)如何煉成?


1. 可調(diào)節(jié)的超分子修飾:像樂(lè)高一樣自由組裝和拆卸


  首先,以含有氨基和羥基的大分子聚糖為基材,將鄰苯二酚和烷基共接枝在其主鏈上,制備了一種超分子的聚糖綴合物。隨后,由疏水作用驅(qū)動(dòng),其能夠在水中自組裝為仿血小板的多聚糖納米顆粒。最后,基于多種超分子作用的協(xié)同,仿血小板顆粒所加工成的宏觀貼片(仿血小板貼片材料)不僅能被定制為不同的止血?jiǎng)┬,適用于多種出血場(chǎng)景;而且其內(nèi)部聚積的替代血小板的顆粒水分觸發(fā)能宏觀貼片表面被快速釋放到血液中(圖2。


2. 血小板啟發(fā)的超分子顆粒的可加工和濕響應(yīng)釋放特性。


2. 即時(shí)凝血和自愈能力:超越“血小板”的凝血速度和動(dòng)態(tài)性


  與快速減小的水接觸角不同,血小板啟發(fā)的顆粒貼片具有穩(wěn)定的血液接觸角。通過(guò)釋放的替代血小板的顆粒與足量血液組份進(jìn)行快速組裝,其能夠即刻構(gòu)筑血凝膠屏障阻擋血流。值得注意的是,所形成的血凝膠具有自愈合特性,在經(jīng)歷了多個(gè)300%的大應(yīng)變后依舊不會(huì)被破壞,這有利于抵抗血流沖擊和外力破壞(圖3。


3. 血小板啟發(fā)的顆粒貼片的體外凝血性能


3.凝塊的多尺度動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)紅細(xì)胞砌墻,白蛋白搭橋


  區(qū)別于血小板分步且特異地結(jié)合血液中少量細(xì)胞蛋白,從貼片中釋放的替代血小板的顆粒能夠同時(shí)組裝血液中的主要成份,從而超快構(gòu)筑具有多尺度復(fù)合結(jié)構(gòu)的堅(jiān)韌血凝膠。其中,替代血小板的顆粒使得紅細(xì)胞如磚塊般堆砌成墻,而白蛋白的黏附則使顆粒之間搭建起串珠網(wǎng)絡(luò),大大提高了血凝膠的模量。同時(shí),血凝膠的自愈合特性源于替代血小板的顆粒與紅細(xì)胞或白蛋白間可逆的超分子組裝,這賦予其生理性血凝塊所不具備的動(dòng)態(tài)性(圖4。


4. 替代血小板的顆粒與細(xì)胞和蛋白組裝的多尺度動(dòng)態(tài)結(jié)構(gòu)


4.即時(shí)黏附濕組織微結(jié)構(gòu):如天然血凝塊那般無(wú)縫貼合


  與僅能黏附特定細(xì)胞蛋白血小板不同,基于濕響應(yīng)的快速釋放,血小板啟發(fā)的顆粒貼片能夠即時(shí)且非特異性地黏附心肝脾肺腎等多種重要臟器。同時(shí),通過(guò)快速構(gòu)筑適配組織微結(jié)構(gòu)的微米級(jí)黏附層,血小板啟發(fā)的顆粒貼片可有效阻止血液從傷口界面處的滲漏,并可承受超過(guò)人體最大動(dòng)脈血壓的壓力,這展示了其在動(dòng)脈等高壓出血場(chǎng)景中快速止血的潛力(圖5。


5. 血小板啟發(fā)的顆粒貼片的濕組織黏附性能


血小板啟發(fā)的顆粒貼片的應(yīng)用示例


1.超快止血和按需拆卸


  為了模擬臨床上術(shù)中出血場(chǎng)景,對(duì)體重為60千克的豬注射肝素從而抑制生理性凝血。在肝臟孔和股動(dòng)脈針刺出血模型中,血小板啟發(fā)的顆粒貼片分別實(shí)現(xiàn)了4560秒內(nèi)的止血。相比于強(qiáng)生公司的止血貼片FibrillarTM,其止血時(shí)間和失血量分別減少了約80%85%。同時(shí),在止血后,血小板啟發(fā)的顆粒貼片能夠被簡(jiǎn)易拆卸避免再出血,這滿足了術(shù)后傷口清創(chuàng)等動(dòng)態(tài)止血的需求。(圖6


6. 血小板啟發(fā)的顆粒貼片在抗凝豬上的止血性能


2.術(shù)后抗粘連:傷口護(hù)理的額外優(yōu)勢(shì)


  流血后的傷口會(huì)沉積大量膠原,這不可避免的造成一定程度的肝葉粘連。然而,使用血小板啟發(fā)的顆粒貼片進(jìn)行止血的大鼠肝葉間無(wú)粘連和明顯的膠原沉積,這滿足了抗術(shù)粘連等傷口護(hù)理的需求(圖7。


7. 血小板啟發(fā)的顆粒貼片的抗術(shù)后粘連性能


五.機(jī)制揭秘:血小板啟發(fā)的顆粒貼片的止血、拆卸和抗粘連


  血小板啟發(fā)的顆粒貼片上集成的多功能性源于以下幾個(gè)主要過(guò)程。首先,在接觸傷口處的血液時(shí),其快速釋放仿血小板顆粒,從而瞬間形成血凝膠作為密封屏障。同時(shí),在未被血液覆蓋的部位,其可通過(guò)構(gòu)筑微米級(jí)黏附層即時(shí)粘結(jié)組織。最后,組織表面的血凝膠和黏附層能夠與未浸泡血液的貼片動(dòng)態(tài)解離,并保留在傷口處作為保護(hù)屏障,從而防止術(shù)后再出血和組織粘連(圖8)。


8. 血小板啟發(fā)的顆粒貼片的止血和抗粘連機(jī)制


六.未來(lái)應(yīng)用:創(chuàng)傷急救、手術(shù)臺(tái)的新希望


  這項(xiàng)研究設(shè)計(jì)了一種釋放替代血小板的納米顆粒的多尺度超分子材料,其具有模擬血小板微結(jié)構(gòu)和超越血小板的非特異性結(jié)合細(xì)胞和蛋白的能力,從而即時(shí)地構(gòu)筑具有多層級(jí)結(jié)構(gòu)的自愈合血凝塊,這為滿足快速、動(dòng)態(tài)等多元化止血需求提供了新的解決方案。


  同時(shí),團(tuán)隊(duì)已授權(quán)兩項(xiàng)國(guó)家發(fā)明專(zhuān)利并正推進(jìn)這種材料的臨床轉(zhuǎn)化,在未來(lái)其或?qū)⒆鳛閼?zhàn)地急救包,對(duì)大動(dòng)脈出血實(shí)現(xiàn)一貼即止;作為止血快、易拆卸的外科手術(shù)神器,從此告別術(shù)后粘連并發(fā)癥;或作為戶(hù)外運(yùn)動(dòng)、日常創(chuàng)傷的“救命貼”。


  上海交通大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院博士生曾屹嶸為論文的獨(dú)立一作,上海交通大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院楊朔助理研究員為論文第二作者,上海交通大學(xué)材料科學(xué)與工程學(xué)院竇紅靜教授上海長(zhǎng)征醫(yī)院血管外科曲樂(lè)豐主任、職康康副主任為論文的共同通訊作者。該研究得到了國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃(2022YFE0100600)、自然科學(xué)基金(21871180, 81971710, 82370498)、國(guó)家轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)設(shè)施(上海)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究基金(TMSK-2021-108, TMSK-2021-305、上海交通大學(xué)“交大之星”(STAR)計(jì)劃(No. 20240304長(zhǎng)征醫(yī)院創(chuàng)新臨床研究重點(diǎn)項(xiàng)目(No. 2020YLCYJ-Z09)等基金的資助。


  原文鏈接:https://doi.org/10.1002/adfm.202422686

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