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四川大學(xué)王云兵教授、胡成副研究員團(tuán)隊(duì) AHM：用全新小分子交聯(lián)劑制備的微環(huán)境調(diào)控水凝膠用于心肌梗死的分步治療
2025-03-07  來(lái)源：高分子科技

  心肌梗死（MI）已成為全球心血管疾病發(fā)病率和死亡率居高不下的主要原因。這種疾病源于冠狀動(dòng)脈阻塞，導(dǎo)致心肌缺血和缺氧。長(zhǎng)期缺氧會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡和壞死。隨著梗死面積的擴(kuò)大，心臟的自我修復(fù)能力不足以彌補(bǔ)細(xì)胞的損失，導(dǎo)致無(wú)序的瘢痕組織取代了有序的心肌組織。過(guò)度纖維化破壞了健康組織和梗死組織之間的電完整性和信號(hào)傳遞，導(dǎo)致收縮和舒張功能障礙、心律失常、左心室壁變薄、負(fù)重塑和進(jìn)行性心力衰竭。常見(jiàn)的臨床治療方法包括藥物治療、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）和心臟移植。然而，藥物和介入治療只能減緩心室重塑，并不能恢復(fù)梗死的心肌組織。由于供體稀缺和免疫排斥反應(yīng)，心臟移植也受到限制。因此，新型治療策略對(duì)于提高心肌梗死（MI）治療具有重要意義。


  針對(duì)以上問(wèn)題，四川大學(xué)王云兵教授、胡成副研究員團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種用全新的小分子交聯(lián)劑制備了一個(gè)多功能水凝膠遞送平臺(tái)，用于逐步治療MI。首次進(jìn)行了具有精確分子結(jié)構(gòu)的新型小分子苯硼酸交聯(lián)劑（（N（BA）3））的合成和報(bào)道，并成功與多巴胺修飾的聚乙烯醇 （PVA）配合使用，制備了具有梗死微環(huán)境響應(yīng)性和抗氧化性的水凝膠。此外，考慮到MI 修復(fù)的多階段，水凝膠包含金絲桃苷生物活性納米顆粒 （EGCG@Hyp&Arg NPs）和載有 galunisertib 的 PLGA 微球（PLGA@Gal Ms）。EGCG@Hyp&Arg NPs 迅速釋放并表現(xiàn)出抗炎和促血管生成作用，而從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，Gal 從 PLGA@Gal MS 中釋放以抑制心肌纖維化并改善心臟功能。體外和體內(nèi)研究的結(jié)果表明，水凝膠被設(shè)計(jì)為具有抗氧化、減少炎癥、促進(jìn)新血管形成和抑制纖維化的能力，從而顯著增強(qiáng) MI 后的心臟功能？傮w而言，這種多功能水凝膠遞送平臺(tái)作為 MI 的治療策略具有巨大的應(yīng)用潛力。相關(guān)工作以“Microenvironment-regulated Hydrogels Prepared with a Brand-new Small Molecule Crosslinker for Stepwise Treatment of Myocardial Infarction”為題發(fā)表在《Advanced Healthcare Materials》期刊上，通訊作者為國(guó)家生物醫(yī)學(xué)材料工程技術(shù)研究中心主任/四川大學(xué)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)院院長(zhǎng)王云兵教授和四川大學(xué)特聘副研究員胡成，論文的第一作者為四川大學(xué)碩士研究生吳玉。


圖1.用于治療心肌缺血的雙網(wǎng)絡(luò)刺激響應(yīng)水凝膠示意圖。


  通過(guò)3-羧基苯硼酸與三(2-氨基乙基)胺在EDC/NHS催化下進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，合成了小分子苯硼酸交聯(lián)劑（N(BA)?），并與多巴胺修飾的聚乙烯醇結(jié)合制備出梗死微環(huán)境響應(yīng)性和抗氧化性的水凝膠載體。通過(guò)多種表征手段詳細(xì)研究了新型微環(huán)境響應(yīng)型水凝膠（PDB@NPs&Ms）及其組分的制備與性能。小分子交聯(lián)劑（N(BA)?）和仿生聚合物（PVA-DA）通過(guò)質(zhì)譜、核磁共振和紅外光譜驗(yàn)證了其成功合成；活性納米顆粒（EGCG@Hyp&Arg NPs）和藥物微球（PLGA@Gal Ms）通過(guò)透射電鏡、掃描電鏡和Zeta電位分析確認(rèn)了其形貌、粒徑和藥物負(fù)載情況。水凝膠的流變學(xué)測(cè)試顯示其具有良好的機(jī)械性能和自愈合能力，溶脹和抗氧化實(shí)驗(yàn)表明其具備優(yōu)異的溶脹性和ROS清除能力。此外，熒光標(biāo)記實(shí)驗(yàn)證實(shí)水凝膠在體內(nèi)可逐漸降解并釋放藥物。這些表征結(jié)果為水凝膠在心肌梗死治療中的應(yīng)用提供了堅(jiān)實(shí)的材料基礎(chǔ)。


圖2.材料表征


  通過(guò)一系列細(xì)胞實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了水凝膠在心肌梗死治療中的潛在效果。實(shí)驗(yàn)表明，水凝膠能顯著提高H9C2心肌細(xì)胞在氧化應(yīng)激環(huán)境下的存活率，減少細(xì)胞凋亡，并通過(guò)JC-1染色恢復(fù)線粒體膜電位。此外，水凝膠能有效清除ROS，抑制RAW264.7巨噬細(xì)胞中促炎因子TNF-α的表達(dá)，同時(shí)上調(diào)抗炎因子IL-10，促進(jìn)巨噬細(xì)胞從M1向M2表型轉(zhuǎn)化。在人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞（HUVECs）實(shí)驗(yàn)中，水凝膠顯著促進(jìn)細(xì)胞遷移和血管生成，增加VEGF表達(dá)。對(duì)于心臟成纖維細(xì)胞（CFbs），水凝膠通過(guò)釋放Galuniserth抑制TGF-β表達(dá)，有效減少纖維化。這些結(jié)果表明，水凝膠在抗氧化、抗炎、促血管生成和抗纖維化方面具有顯著效果，為心肌修復(fù)提供了多功能的治療平臺(tái)。


圖3.水凝膠體外抗氧化、抗炎


圖4.水凝膠體外成血管、抑制纖維化


  本文通過(guò)大鼠心肌梗死（MI）模型驗(yàn)證了水凝膠的體內(nèi)治療效果。實(shí)驗(yàn)顯示，水凝膠顯著改善了心臟功能，提高了射血分?jǐn)?shù)（EF）和縮短分?jǐn)?shù)（FS），并減少了左心室舒張末期容積（EDV）和收縮末期容積（ESV）。組織學(xué)分析表明，水凝膠治療組的心肌纖維化面積顯著減少，心室壁厚度增加，且通過(guò)DHE染色和TUNEL染色證實(shí)了水凝膠能有效清除ROS并減少心肌細(xì)胞凋亡。免疫組化結(jié)果顯示，水凝膠顯著降低了促炎標(biāo)志物（CD68和TNF-α）的表達(dá)，同時(shí)上調(diào)了抗炎標(biāo)志物（IL-10），并促進(jìn)了巨噬細(xì)胞從M1向M2表型的轉(zhuǎn)化。此外，水凝膠還通過(guò)CD31和α-SMA染色促進(jìn)了新生血管的形成和成熟。熒光成像進(jìn)一步證實(shí)水凝膠在體內(nèi)逐漸降解并釋放藥物。這些結(jié)果表明，水凝膠通過(guò)多機(jī)制協(xié)同作用，顯著改善了心肌修復(fù)和心臟功能，為心肌梗死的治療提供了新的策略。



圖5.水凝膠體內(nèi)治療效果


圖6.水凝膠體內(nèi)治療效果


圖7.水凝膠體內(nèi)治療效果


  文獻(xiàn)鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/epdf/10.1002/adhm.202500804

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（責(zé)任編輯：xu）
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