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  植入3D 打印支架是治療骨缺損的有效方法之一。然而，骨骼修復(fù)的過(guò)程極其復(fù)雜，涉及炎癥階段、修復(fù)階段和重塑階段，每個(gè)階段都需要一系列生物活性分子的協(xié)調(diào)控制。因此，理想的骨修復(fù)支架應(yīng)能夠根據(jù)骨組織愈合過(guò)程釋放不同生物活性分子。近日，暨南大學(xué)羅丙紅教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院的賴毓霄研究員團(tuán)隊(duì)共同開發(fā)了一種具有多種藥物和活性分子分時(shí)控釋的多功能3D打印促骨再生支架。

  該團(tuán)隊(duì)通過(guò)聚多巴胺（PDA）成功地將天然抗菌劑—丁香酚和載有成血管的二甲基草酰甘氨酸（DMOG）的層狀雙氫氧化物（LDHs）加載到 3D 打印的 PLLA 支架表面（圖1）。由于丁香酚的早期釋放，支架最初表現(xiàn)出很強(qiáng)的抗菌作用，而 LDH 持續(xù)釋放的 DMOG 在后期提供了促進(jìn)長(zhǎng)期的成骨和血管生成的能力。此外，負(fù)載DMOG的LDH進(jìn)行表面改性有效地增強(qiáng)了 3D 打印 PLLA 支架的機(jī)械性能。重要的是，LDH的存在還通過(guò)釋放 Mg²⁺賦予了支架優(yōu)異的成骨活性，可與 DMOG 和丁香酚協(xié)同作用，刺激血管生成和成骨分化。分時(shí)控釋的活性支架有望成為骨組織工程支架非常有效的構(gòu)建方法。

圖1. 利用 DMOG 和丁香酚的時(shí)空控釋并協(xié)同離子效應(yīng)構(gòu)建多功能 3D 打印 PLLA 復(fù)合支架示意圖

  在這一研究中，該團(tuán)隊(duì)利用PDA將負(fù)載DMOG的LDHs（LDHsD）和丁香酚（Eug）同步修飾到3D打印的PLLA支架表面。由于PDA與LDH含有豐富的氨基和羥基，因此修飾后的復(fù)合支架親水性增強(qiáng)。此外，LDH也在一定程度上提高了PLLA支架的力學(xué)性能，數(shù)據(jù)表明在濕態(tài)下，復(fù)合支架的壓縮模量和強(qiáng)度分別比純PLLA支架高11.4%和 7.9%（圖2）。親水性的改善與力學(xué)性能的增強(qiáng)均有利于促進(jìn)細(xì)胞的粘附和鋪展，從而提高支架材料的細(xì)胞親和性。

圖2. 支架的理化性能表征

  體外藥物釋放實(shí)驗(yàn)顯示了丁香酚的早期快速釋放，以及DMOG和Mg²⁺的長(zhǎng)期持續(xù)釋放的結(jié)果，這也印證了體外抗菌實(shí)驗(yàn)中添加有丁香酚的復(fù)合支架對(duì)金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的24小時(shí)抑菌率均達(dá)到85%以上。與此同時(shí)，體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)也顯示了復(fù)合支架優(yōu)異的生物相容性和細(xì)胞親和性（圖3）。

圖3. 支架的體外抗菌活性、細(xì)胞毒性與細(xì)胞粘附性能

  通過(guò)體外成骨與成血管化實(shí)驗(yàn)的深入驗(yàn)證，該研究證實(shí)了LDHs、DMOG與丁香酚協(xié)同促進(jìn)了成骨基因與成血管基因的上調(diào)，從而表現(xiàn)出支架的鈣結(jié)節(jié)生成能力的提高以及細(xì)胞遷移能力與小管形成性能的改善（圖4）。此外，通過(guò)體內(nèi)大鼠顱骨臨界性缺損動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)復(fù)合支架組的骨體積分?jǐn)?shù)（BV/TV）和體積骨密度 （BMD） 均顯著高于 BLANK 組和 PLLA 組，由此也進(jìn)一步驗(yàn)證了復(fù)合支架優(yōu)異的促進(jìn)骨生成的能力（圖5）。

圖4. 支架的體外成骨成血管化實(shí)驗(yàn)表征

圖5. Micro-CT分析評(píng)估植入支架修復(fù)大鼠臨界性顱骨缺損效果

  相關(guān)工作以“Versatile 3D Printing Scaffold with Spatiotemporal Release of Multiple Drugs for Bone Regeneration”為題發(fā)表在《ACS Nano》（doi：10.1021/acsnano.4c13265）上，暨南大學(xué)化學(xué)與材料學(xué)院羅丙紅教授與中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院的賴毓霄研究員為論文共同通訊作者，暨南大學(xué)化學(xué)與材料學(xué)院2020級(jí)研究生朱澤林與中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院的副研究員李彩榮為論文的共同第一作者。該研究得到國(guó)家自然科學(xué)基金、廣東省自然科學(xué)基金和重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等多方支持。

  原文鏈接：https://doi.org/10.1021/acsnano.4c13265