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  絕大部分商品化聚酯是通過二元羧酸和二元醇的熔融縮合聚合方式合成的，具有低成本、單體來源豐富且可完全轉(zhuǎn)化、無需使用有機溶劑等優(yōu)點。二元羧酸和二元醇的熔融縮聚基于可逆的酸醇酯化反應，其分子量控制同時受到熱力學和動力學的影響。在熱力學上，通過高溫和高真空等手段將酯化反應產(chǎn)生的副產(chǎn)物水從體系中排出，從而可將其轉(zhuǎn)化成不可逆反應。制約聚酯分子量的另一個因素是其動力學特點，即要求精確控制官能團等摩爾比進行反應。而在實際操作過程中很難實現(xiàn)精確的基團等摩爾比，即使反應起始時單體純度達到很高，稱量準確，在反應過程中也可能會因為單體蒸發(fā)或升華速率不同和各種副反應導致的羧基或者羥基的消耗而偏離等摩爾比。因此，傳統(tǒng)的酯化方法獲得的聚酯產(chǎn)物分子量僅有2~5 kDa, 要實現(xiàn)高分子量聚酯的合成，就必須實現(xiàn)反應過程中官能團的動態(tài)等摩爾比。

  當前，工業(yè)合成中采用了另一種稱為酯交換的方法，反應分為兩步：(1)二元羧酸和稍過量的二元醇酯化形成羥基封端預聚物；(2)通過酯鍵和醇羥基的酯交換排出過量的二元醇單體，從而巧妙地解決了單體摩爾比不等的問題，因此能夠獲得高分子量聚酯，如聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)的工業(yè)生產(chǎn)。然而該酯交換方法要求使用低沸點的揮發(fā)性二元醇，從而使得酯交換出的二元醇如乙二醇能夠通過蒸餾方法排出反應體系。因此，對于高沸點、低蒸氣壓的大分子二元醇如單體癸二醇、聚乙二醇(PEG)等，傳統(tǒng)的酯交換方法無法充分地將其從高粘度的熔融體系中排出，從而無法進一步提高分子量。

  基于上述問題，浙江大學朱蔚璞副教授團隊開發(fā)出了一種新的聚酯縮聚方法：端羧基酯交換法(Carboxyl-ester transesterification, CET，如圖1)。該方法中 采用過量的二元羧酸與大分子二元醇單體進行酯化反應首先生成羧基封端預聚物。之后，擴鏈過程通過預聚物分子鏈末端的羧基和末端的酯基的交換反應進行，再生出二元羧酸單體并可在高溫和高真空條件下升華脫除。相比于傳統(tǒng)的直接酯化和酯交換機理，通過CET法聚合獲得的聚酯產(chǎn)物分子量可提高1~2個數(shù)量級。實驗表明，氯化亞錫、鈦酸四丁酯、三氧化二銻和三氟甲磺酸鈧等基于配位作用的金屬路易斯酸能夠有效地催化CET反應，并且該CET反應的活化能(~46.6 kJ/mol)與傳統(tǒng)直接酯化(40~100 kJ/mol)和酯交換反應的活化能(50~60 kJ/mol)相近。該方法具有普適性，對于揮發(fā)性和非揮發(fā)性的二元醇單體均適用，可制備多種高經(jīng)濟附加值的聚酯產(chǎn)物。

圖1. 端羧基酯交換法的兩步過程(a)與核心機理(b)

  將PEG (0.6~10 kDa)作為單體與二元羧酸通過CET反應可獲得高分子量的生物可降解PEG，其中由于二元酸組分被作為連接單元并且其質(zhì)量分數(shù)小于5%，因此仍可被稱作PEG (圖2)。實驗表明，生物可降解PEG與同等分子量的普通PEG一樣，具有出色的抗蛋白質(zhì)吸附性能、良好的細胞相容性和體內(nèi)“隱遁”效應。同時，生物可降解PEG能應用于修飾藥用小分子，提高其體內(nèi)循環(huán)時間，并可在體內(nèi)酶促作用下在降解為小分子并通過腎臟排泄，而普通的高分子量PEG則容易在肝臟和腎臟中累積，具有引發(fā)毒性反應的風險。因此，這種高分子量生物可降解PEG有望用作一種安全的藥物分子的化學修飾劑，提高藥物的傳輸效率和治療效果。

圖2. 二元酸與低分子量PEG通過CET合成高分子量生物可降解PEG，可修飾小分子藥物，延長藥物體內(nèi)循環(huán)時間和療效，并可降解為小分子排出體外

  該工作發(fā)表于Macromolecules 2020, 53, 2177。論文的第一作者為浙江大學高分子系博士研究生蔡秋泉，朱蔚璞副教授為論文通訊作者，浙江大學醫(yī)學院附屬口腔醫(yī)院李曉東研究員為共同通訊作者。

  原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.macromol.9b02177

  團隊還報道了通過CET法將三乙二醇(PEG₁₅₀)、較高分子量 PEG (2~10 kDa)、丁二酸(SA)和巰基丁二酸(MSA)縮聚得到兩親性 PEG 衍生物(圖3)。通過該衍生物在水中的自組裝和巰基的氧化交聯(lián)，得到以彈性納米球為交聯(lián)點的全 PEG 水凝膠。該水凝膠可以通過納米球中處于高彈態(tài)的疏水鏈段間的滑移來耗散能量，表現(xiàn)出良好的韌性。由于疏水鏈間的滑移是可逆的，因此水凝膠還表現(xiàn)出良好的自回復性和抗疲勞性能。該全 PEG 的組分還賦予水凝膠良好的細胞相容性和血液相容性，有望應用于生物醫(yī)藥和組織工程領(lǐng)域。

圖3. 巰基丁二酸與低分子量PEG通過CET聚合后，制備出高韌性和可自修復的全PEG水凝膠，應用于組織工程

  該工作發(fā)表于ACS Appl. Mater. Interfaces 2020, 12, 37549。浙江大學高分子科學與工程學系碩士生葛鵬飛為第一作者，博士生蔡秋泉和張洪杰為共同一作，朱蔚璞副教授為論文通訊作者。

  原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acsami.0c08716

  基于CET方法，該團隊最新報道了一種具有還原響應性的全PEG抗癌納米藥物載體。由兩種分子量不同的PEG (即PEG₂₀₀和PEG_10k)與巰基丁二酸(MSA)進行共縮聚獲得PEG衍生物。該衍生物中的PEG₂₀₀鏈段顯示出疏水性，而PEG_10k鏈段顯示出親水性，能夠自組裝形成核-殼結(jié)構(gòu)的膠束。通過核層中巰基氧化成二硫鍵形成核交聯(lián)的穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。該載體不僅具有良好的生物相容性，并且負載抗癌藥物紫杉醇(PTX)后，所制備的納米藥物可以在癌細胞內(nèi)高濃度GSH的還原性環(huán)境中使得二硫鍵發(fā)生斷裂，從而選擇性地釋放PTX并殺死癌細胞(圖4)。

圖4. (a)通過CET機理合成PEG衍生物；(b)負載PTX的納米藥物的自組裝及其在細胞內(nèi)GSH的觸發(fā)下釋放出PTX的過程

  實驗證明，與純PTX相比，該納米藥物不僅顯著延長了其負載的PTX在血液中的循環(huán)時間，而且具有出色的抑瘤效果并能避免純PTX引起的副作用如肝損傷(圖5)。因此，這種具有還原響應性的全PEG納米藥物載體有望應用在運送臨床上的疏水性抗癌藥物并治療包括乳腺癌在內(nèi)的一系列惡性腫瘤。

圖5. (a)納米藥物和純PTX的藥代動力學曲線；(b)注射納米藥物、純PTX和空白磷酸鹽緩沖液后，MDA-MB-231荷瘤小鼠的腫瘤生長情況；(c)第28天后分離出的腫瘤組織的照片；(d)28天后，小鼠的腫瘤組織和肝臟的H&E和TUNEL染色圖像。圖中比例尺為50 μm

  該項工作已發(fā)表于ACS Appl. Mater. Interfaces 2021, 13, 19387。浙江大學高分子科學與工程學系博士生蔡秋泉為第一作者，浙江省人民醫(yī)院蔣佳宏臨床醫(yī)師和浙江大學高分子科學與工程學系博士生張洪杰為共同一作，朱蔚璞副教授為論文通訊作者，浙江省人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科楊柳副主任醫(yī)師為共同通訊作者。

  原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acsami.1c04648

  最近， CET法還被應用于高沸點大豆油基二元醇單體與二元酸的熔融縮聚，獲得了黏均分子量達123 kDa的高分子量大豆油基聚酯(圖6)。合成的一系列大豆油基聚酯不僅展示出良好的熱性能，還具有與普通玻璃、PET相當?shù)耐腹饴�。同時，由于CET法對于分子量的提升，采用這些大豆油基聚酯制備的壓敏膠粘劑的剝離強度顯著提升，其剝離強度可達21.11~29.23 N/m，與商品壓敏膠粘劑的粘附性能相當。最后，大豆油基聚酯脂肪鏈中的雙鍵還具有后修飾的可能性，通過“巰-烯”點擊反應在大豆油基聚酯的不飽和脂肪鏈中引入季銨鹽基團后，可達到99%以上的抑菌能力，有望應用在抗菌性膠粘劑等生物醫(yī)用材料領(lǐng)域。

圖6. 二元酸與大豆油基二元醇通過CET聚合成高分子量豆油基聚酯，具有高透明性、高粘附性，可作為壓敏膠粘劑

  該項成果收錄于《高分子學報》2021年第5期慶祝沈之荃院士90華誕專輯中(52(5): 489-498)。浙江大學高分子科學與工程學系博士生蔡秋泉為第一作者，朱蔚璞副教授為論文通訊作者。

  原文鏈接：http://www.gfzxb.org/article/doi/10.11777/j.issn1000-3304.2020.20260