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  真菌性角膜炎是常見(jiàn)的眼科致盲性疾病，在發(fā)展中國(guó)家尤為嚴(yán)重，每年有數(shù)百萬(wàn)患者因此失明。常見(jiàn)的致病菌包括鐮刀菌、曲霉菌和念珠菌，往往伴隨著嚴(yán)重的感染和炎癥，導(dǎo)致角膜渾濁、疼痛、前房積膿甚至角膜移植等嚴(yán)重后果。當(dāng)前臨床上主要以納他霉素、兩性霉素B等局部抗真菌藥來(lái)進(jìn)行治療，但是商品化藥物缺乏，治療效果有限，往往需要頻繁給藥而導(dǎo)致病人的依從性不佳并產(chǎn)生耐藥性。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，真菌細(xì)胞壁多糖，例如β-葡聚糖，對(duì)真菌的耐藥性起到重要作用。尤其是真菌形成生物膜之后，基質(zhì)中的胞外多糖近一步增強(qiáng)真菌對(duì)抗真菌劑的抵抗能力，比如相關(guān)報(bào)道白色念珠菌生物膜相對(duì)于游離的真菌，對(duì)臨床抗真菌藥物兩性霉素B的耐藥性提高了接近1000倍。因此，針對(duì)真菌胞外多糖這個(gè)靶點(diǎn)，可以指導(dǎo)抗真菌藥物的開(kāi)發(fā)和研究。

  金屬基抗感染劑因其高效和多靶點(diǎn)抗菌活性而引起了廣泛關(guān)注，如蛋白質(zhì)功能干擾、活性氧（ROS）的產(chǎn)生、干擾營(yíng)養(yǎng)同化等。雖然許多金屬具有很強(qiáng)的抗真菌作用，但它們的毒性仍然不容忽視，需要謹(jǐn)慎選擇。鎵(Ⅲ)(Ga(Ⅲ))具有與Fe幾乎相同的離子半徑，可以作為模仿Fe的“特洛伊木馬”，但由于三價(jià)的Ga無(wú)法在細(xì)胞中被還原，而無(wú)法取代鐵的功能性地作用。注射用硝酸鎵 (Ga (NO₃)₃) 已獲得 FDA 批準(zhǔn)，可用于治療惡性腫瘤的高鈣血癥，在治療劑量下幾乎沒(méi)有不良反應(yīng)�；� Ga治療藥物還通過(guò)破壞鐵代謝顯示出廣譜抗細(xì)菌活性，但對(duì)于鎵的抗真菌活性特別是在動(dòng)物模型的層面上，還是有限的報(bào)道。同時(shí)，單獨(dú)使用Ga離子也會(huì)遇到真菌壁和真菌生物膜中多糖的障礙，降低其抗真菌效率。因此，通過(guò)合理的設(shè)計(jì)胞外多糖降解策略和Ga離子共遞送系統(tǒng)在治療真菌性角膜炎方面具有非常可觀(guān)的潛力。

  為此，浙江大學(xué)周民研究員團(tuán)隊(duì)聯(lián)合浙大二院眼科中心、浙江大學(xué)眼科醫(yī)院姚克教授團(tuán)隊(duì)在材料領(lǐng)域頂級(jí)期刊《Advanced Materials》（IF=32.068）在線(xiàn)發(fā)表題為以“Visualized Gallium/Lyticase-Integrated Antifungal Strategy for Fungal Keratitis Treatment”的研究論文。該課題報(bào)道了一種可視化鎵/溶壁酶整合策略用于真菌性角膜炎治療。該策略設(shè)計(jì)的抗菌劑首先通過(guò)介孔硅載體將具有內(nèi)切葡聚糖酶和蛋白酶活性的溶壁酶高效負(fù)載在其內(nèi)部，隨后通過(guò)多巴胺將鎵離子螯合在其表面形成涂層，從而實(shí)現(xiàn)溶壁酶/鎵的整合(MLPGa)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，該策略可以有效的降解白色念珠菌細(xì)胞壁和生物膜基質(zhì)中的胞外多糖，例如β-葡聚糖，從而促進(jìn)鎵離子的滲透殺菌作用，有效的去除游離的白色念珠菌和成熟的生物膜。通過(guò)近一步的機(jī)理分析發(fā)現(xiàn)，MLPGa的潛在抗真菌的途徑涉及活性氧的產(chǎn)生、干擾包括抗氧化，胞外多糖相關(guān)，鐵離子利用，真菌生長(zhǎng)發(fā)育以及毒力因子在內(nèi)的基因和代謝過(guò)程。同時(shí)，利用多巴胺和鎵離子螯合產(chǎn)生的強(qiáng)烈拉曼光譜信號(hào)，可以對(duì)鎵離子的釋放過(guò)程進(jìn)行拉曼影像可視化觀(guān)察。體外優(yōu)化的基礎(chǔ)上，白色念珠菌感染的小鼠真菌性角膜炎模型中，通過(guò)拉曼/光聲雙模態(tài)影像可視化下，表明MLPGa可以在小鼠感染角膜病灶滯留，持續(xù)釋放出鎵離子與溶壁酶。在同等的給藥劑量和頻率下，MLPGa取得了比臨床抗真菌劑兩性霉素B更佳的治療效果。通過(guò)系統(tǒng)、全面的眼部以及全身安全性評(píng)價(jià)，研究結(jié)果表明MLPGa具有很好的生物相容性，并未產(chǎn)生全身以及眼局部的毒性�？偟膩�(lái)說(shuō)，本研究提供了具有轉(zhuǎn)化前景的可視化鎵/溶壁酶整合策略來(lái)治療目前臨床上難治性的真菌性角膜炎問(wèn)題。

  論文鏈接：https://doi.org/10.1002/adma.202206437