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中國海大孔明、煙大陳大全《Int. Biol. Macromol.》：牛膝多糖“引藥下行”雙重響應(yīng)納米藥物遞送治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎
2023-02-25  來源：高分子科技

  類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是最常見的自身免疫性炎癥性關(guān)節(jié)病，可導(dǎo)致與骨、軟骨侵蝕和共病相關(guān)的進(jìn)行性關(guān)節(jié)炎癥。由于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎具有異質(zhì)性，延緩治療可致病患關(guān)節(jié)損傷累計(jì)以及不可逆轉(zhuǎn)的殘疾，目前，在徹底治愈類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎這種疾病上沒有有效的治療手段。傳統(tǒng)的治療藥物一般為糖皮質(zhì)激素類（GCs），非甾體抗炎藥（NSAIDs）等。其存在的缺點(diǎn)不容小覷，如劑量大、用藥頻繁、副作用嚴(yán)重等缺點(diǎn)。因此，開發(fā)新型靶向給藥系統(tǒng)來用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，對潛在降低藥物使用劑量進(jìn)而減少毒副作用有重要意義。


  近日，中國海洋大學(xué)孔明教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合煙臺(tái)大學(xué)/濰坊中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)研究院陳大全教授泰山學(xué)者團(tuán)隊(duì)在生物大分子領(lǐng)域的國際期刊《International Journal of Biological Macromolecules》(Top 1區(qū))上共同發(fā)表了題為“Achyranthes polysaccharide based dual-responsive nano-delivery system for treatment of rheumatoid arthritis”（doi: 10.1016/j.ijbiomac.2023.123677.）的研究性論文。本文在中醫(yī)藥歸經(jīng)理論基礎(chǔ)上構(gòu)建牛膝多糖混合納米遞藥系統(tǒng)，發(fā)揮了牛膝組分“引藥下行”作用，協(xié)同硫酸葡聚糖載體，共同遞送姜黃素和雷公藤紅素，實(shí)現(xiàn)長效緩控釋放，為提高類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎靶向效率和治療效果提供新的策略。


本文的創(chuàng)新點(diǎn)：
  • 制備了牛膝多糖納米前藥復(fù)合系統(tǒng)，發(fā)揮“引藥下行”作用；
  • 設(shè)計(jì)了MMP-2/ROS雙重響應(yīng)的混合納米載體，以實(shí)現(xiàn)特定的長效緩控釋放；
  • 改善了雷公藤紅素和姜黃素的生物利用度，“增效減毒”。

  古代經(jīng)典名方的《身痛逐淤湯》中，牛膝起疏通經(jīng)絡(luò)，通利關(guān)節(jié)的作用，其可做藥引，“引藥下行”，引導(dǎo)它藥力下行至身體下半部分，治療“病在下”的疾患。牛膝多糖（AP）是牛膝主要活性組分，具有一定的抗炎作用、外周鎮(zhèn)痛活性和中樞鎮(zhèn)痛活性。構(gòu)建靶向類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎炎癥部位巨噬細(xì)胞的具有基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）敏感的化療-聲動(dòng)力聯(lián)合治療的交聯(lián)自組裝納米顆粒，克服雷公藤紅素（Cel）和姜黃素（Cur）水溶性不高，無特異性靶向的問題。結(jié)合靶向巨噬細(xì)胞表面高表達(dá)的清道夫受體SR-A的硫酸葡聚糖（DS），特異性靶向炎癥部位；通過引入PVGLIG酶敏感多肽和ROS響應(yīng)鍵，達(dá)到在MMP-2/9和活性氧高表達(dá)的炎癥微環(huán)境中迅速釋藥，實(shí)現(xiàn)在關(guān)節(jié)部位的藥物聚集。最終制備DS/AP納米前藥系統(tǒng)，簡稱D&A@Cel。在體外釋放研究中，模擬關(guān)節(jié)炎高ROS以及高MMP-2的微環(huán)境，加速Cel和的釋放。結(jié)果表明，納米顆？梢杂行У貙Cel傳遞到活化的巨噬細(xì)胞，顯著提高生物利用度，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也顯示出更好的治療效果（圖1）。 


圖1.靶向遞藥系統(tǒng)D&A@Cel的合成以及釋藥機(jī)理


  研究表明，D&A@Cel具有“引藥下行”靶向膝關(guān)節(jié)類風(fēng)濕性炎作用。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎癥部位巨噬細(xì)胞的具有基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）敏感和ROS敏感特性，D&A@Cel在炎癥部位能夠快速聚集靶向分布于膝關(guān)節(jié)部位。RAW264.7細(xì)胞對D&A@Cel的攝取具有濃度依賴性，并展示出優(yōu)越的被細(xì)胞高攝取的特點(diǎn)，也很好的證明了D&A@Cel具有靶向活化的RAW264.7細(xì)胞表面受體的能力。在受到炎癥微環(huán)境的刺激，D&A@Cel可以在炎癥部位有效釋放藥物，并且相較于對照組以及其他制劑組，可以顯著的抑制炎癥因子的產(chǎn)生，重塑細(xì)胞以及組織微環(huán)境。通過在炎癥肺組織中的響應(yīng)性釋藥，有效的避免了炎癥細(xì)胞浸潤，從而明顯的改善關(guān)節(jié)部位炎癥情況，減輕關(guān)節(jié)腫脹，實(shí)現(xiàn)對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的有效治療（圖2）。 


圖2. 關(guān)節(jié)部位的組織病理學(xué)檢查


  中國海洋大學(xué)孔明教授和煙臺(tái)大學(xué)/濰坊中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)研究院陳大全教授為論文的共同通訊作者，中國海洋大學(xué)博士研究生郭春靜作為本文的第一作者。該研究得到了山東省自然科學(xué)基金重大基礎(chǔ)研究項(xiàng)目(Nos.ZR2019ZD24）, 山東省優(yōu)秀青年基金（ZR2019YQ30）等的資助支持。


  論文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ijbiomac.2023.123677

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