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  耳聾是人類發(fā)病率最高的感官缺陷性疾病，其中近70%屬于感音神經(jīng)性耳聾，是引起中至重度耳聾的最主要原因。聽(tīng)覺(jué)器官的完整性對(duì)于聽(tīng)覺(jué)功能感知極為重要，各種因素導(dǎo)致的耳蝸感覺(jué)上皮的毛細(xì)胞及其連接的螺旋神經(jīng)元功能障礙、不可逆的損傷和缺失是感音神經(jīng)性耳聾難以治愈的根本原因。明確聽(tīng)覺(jué)感覺(jué)上皮的發(fā)育規(guī)律對(duì)于聽(tīng)覺(jué)功能重建策略的制定極為重要，以往研究認(rèn)為調(diào)控耳蝸感覺(jué)上皮發(fā)生為細(xì)胞內(nèi)基因和信號(hào)變化的結(jié)果，然而調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)轉(zhuǎn)變的源動(dòng)力未知。

  近期，復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院李文妍研究員、李華偉教授團(tuán)隊(duì)和浙江大學(xué)賀永教授團(tuán)隊(duì)合作，在Science子刊《Science Advances》期刊發(fā)表題為“Varying Mechanical Forces Drive Sensory Epithelium Formation”的研究論文，該項(xiàng)研究破解了內(nèi)耳感覺(jué)上皮發(fā)生源動(dòng)力的這一謎團(tuán)。該研究通過(guò)建立機(jī)械性能可控的水凝膠體系培育內(nèi)耳類器官，揭示了細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）梯度變化的硬度為促發(fā)內(nèi)耳感覺(jué)上皮發(fā)生的動(dòng)力，并分別解析了ECM不同硬度引發(fā)內(nèi)耳前體細(xì)胞擴(kuò)增及分化的信號(hào)調(diào)控分子機(jī)制，為感音神經(jīng)性耳聾的再生治療提供了新線索。 

圖1 ECM機(jī)械應(yīng)力調(diào)控聽(tīng)覺(jué)感覺(jué)上皮發(fā)生

圖2 復(fù)合水凝膠機(jī)械性能及表征

  本項(xiàng)研究積極將內(nèi)耳類器官推向應(yīng)用，基于課題組既往發(fā)現(xiàn)ECM影響內(nèi)耳前體細(xì)胞增殖的基礎(chǔ)，假設(shè)ECM擠壓為推動(dòng)感覺(jué)上皮發(fā)生的動(dòng)力，結(jié)合類器官研究發(fā)育的巨大優(yōu)勢(shì)，制備機(jī)械性能可控的復(fù)合水凝膠體系，通過(guò)改變水凝膠的機(jī)械參數(shù)研究?jī)?nèi)耳類器官的生物學(xué)特性。以GelMA作為骨架結(jié)構(gòu)，是明膠和甲基丙烯酸酐交聯(lián)合成，其具備生物兼容性優(yōu)越，理化屬性穩(wěn)定可控的特點(diǎn)。HA進(jìn)一步提高凝膠基質(zhì)穩(wěn)定性和親水性，同時(shí)RDG為作為細(xì)胞粘附的功能基團(tuán)，增加水凝膠的生物兼容性。通過(guò)明確水凝膠功能成分不同濃度對(duì)類器官細(xì)胞活性影響，劃定各成分范圍。探索各個(gè)成分不同濃度對(duì)水凝膠硬度、吸水性能、孔徑等影響，并明確改變GelMA濃度可調(diào)控水凝膠的硬度。

圖3 3D打印內(nèi)耳感覺(jué)上皮結(jié)構(gòu)化螺旋狀類器官

  為進(jìn)一步推進(jìn)內(nèi)耳類器官的結(jié)構(gòu)化，本研究還利用3D打印技術(shù)結(jié)合復(fù)合水凝膠，構(gòu)建了高度類似內(nèi)耳感覺(jué)上皮的螺旋狀結(jié)構(gòu)，這一形態(tài)顛覆了以往內(nèi)耳類器官的囊狀結(jié)構(gòu)，使得內(nèi)耳類器官邁向結(jié)構(gòu)化。該研究為內(nèi)耳類器官應(yīng)用提供了新平臺(tái)，為感音神經(jīng)性耳聾的再生治療策略制定提供了新靶點(diǎn)。

  論文鏈接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adf2664

  參考文獻(xiàn)

  Xia, M., Chen, Y., He, Y., Li, H., and Li, W. (2020). Activation of the RhoA-YAP-beta-catenin signaling axis promotes the expansion of inner ear progenitor cells in 3D culture. Stem Cells 38, 860-874.

  Xia, M., Ma, J., Wu, M., Guo, L., Chen, Y., Li, G.L., Sun, S., Chai, R., Li, H., and Li, W. (2023). Generation of innervated cochlear organoid recapitulates early development of auditory unit. Stem Cell Reports 18, 319-336.